Crizotinib

Résumé du profil de tolérance chez les patients adultes atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1- positif avancé Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à XALKORI de 1 669 patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé ayant participé à 2 études de phase 3 randomisées (Études 1007 et 1014) et à 2 études à bras unique (Études 1001 et 1005) et de 53 patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé ayant participé à l’étude à bras unique (Étude 1001) pour un total de 1 722 patients (voir rubrique 5.1). Ces patients ont reçu une dose orale initiale de 250 mg deux fois par jour en continu.

Dans l’étude 1014, la durée médiane du traitement était de 47 semaines chez les patients du bras crizotinib (N = 171) ; elle était de 23 semaines chez les patients qui sont passés du bras chimiothérapie au bras crizotinib (N = 109). Dans l’étude 1007, la durée médiane du traitement était de 48 semaines chez les patients du bras crizotinib (N = 172). Dans les études 1001 (N = 154) et 1005 (N = 1063), chez les patients atteints de CPNPC ALK-positif, la durée médiane du traitement était de 57 et 45 semaines respectivement. Dans l’étude 1001 (N = 53), chez les patients atteints de CPNPC ROS1-positif, la durée médiane du traitement était de 101 semaines.

Les effets indésirables les plus graves observés chez 1 722 patients présentant un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif avancé étaient : hépatotoxicité, PID, neutropénie et allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 25%) chez les patients présentant un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif étaient : troubles de la vision, nausées, diarrhée, vomissements, œdème, constipation, augmentation des transaminases, fatigue, diminution de l'appétit, étourdissement et neuropathie.

Les effets indésirables les plus fréquemment (≥ 3 %, quelle qu’en soit la cause) associés à une interruption du traitement étaient : neutropénie (11 %), augmentation des transaminases (7 %), vomissements (5 %) et nausées (4 %). Les effets indésirables les plus fréquemment (≥ 3 %, quelle qu’en soit la cause) associés à une diminution de la posologie étaient : augmentation des transaminases (4 %) et neutropénie (3 %). Des événements indésirables (toutes causes confondues) ont été responsables d’un arrêt définitif du traitement chez 302 patients (18 %), les plus fréquents (≥ 1 %) étant PID (1 %) et augmentation des transaminases (1 %).

Tableau des effets indésirables Le tableau 9 présente les effets indésirables observés chez 1 722 patients atteints d’un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif avancé ayant reçu du crizotinib lors de 2 études de phase 3 randomisées (1007 et 1014) et de 2 études cliniques à bras unique (1001 et 1005) (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 9 par classe de système d’organes et par catégories de fréquence définie selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 jusqu’à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 jusqu’à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 jusqu’à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 9. Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques conduites chez des patients atteints d’un CPNPC (N = 1 722) Classe de système d’organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropéniea (22 %) Anémieb (15 %) Leucopéniec (15 %) Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit (30 %) Hypophosphatémie (6 %) Affections du système nerveux Neuropathied (25 %) Dysgueusie (21 %) Affections oculaires Trouble de la visione (63 %) Affections cardiaques Étourdissementf (26 %) Bradycardieg (13 %) Insuffisance cardiaqueh (1 %) Allongement de l’intervalle QT (ECG) (4 %) Syncope (3 %) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Pneumopathie interstitiellei (3 %) Affections gastro- intestinales Vomissements (51 %) Diarrhée (54 %) Nausées (57 %) Constipation (43 %) Douleur abdominalej (21 %) Œsophagitek (2 %) Dyspepsie (8%) Perforation gastro- intestinalel (< 1 %) Affections hépatobiliaires Augmentation des transaminasesm (32 %) Augmentation de la phosphatase alcaline sérique (7 %) Insuffisance hépatique (< 1 %) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash (13 %) Photosensibilité (< 1 %) Affection du rein et des voies urinaires Kyste rénaln (3 %) Augmentation de la créatininémieo (8 %)

Insuffisance rénale

aiguë (< 1 %)

Insuffisance rénale

(< 1 %) Troubles généraux et anomalies au site d’administration Œdèmep (47 %) Fatigue (30 %) Investigations Diminution de la testostéronémieq (2 %) Créatine phosphokinase sanguine augmentée (< 1 %)* Les termes pour les événements qui représentent le même concept médical ou la même condition médicale ont été regroupés et rapportés comme un effet indésirable unique dans le Tableau 9. Les termes réellement rapportés au cours de l’étude jusqu’à la date d’analyse et contribuant à l’effet indésirable correspondant sont indiqués entre parenthèses ci-dessous. * La créatine phosphokinase n’était pas un test de laboratoire standard dans les essais cliniques portant sur le crizotinib. a. Neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, diminution des neutrophiles) b. Anémie (anémie, hémoglobine diminuée, anémie hypochrome) c. Leucopénie (leucopénie, globules blancs diminués) d. Neuropathie (sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, troubles de la démarche, hyperesthésie, hypo- esthésie, hypotonie, dysfonction motrice, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensori- moteur périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique, polyneuropathie, trouble sensoriel, sensation de brûlure cutanée) e. Trouble de la vision (diplopie, halo, photophobie, photopsie, vision floue, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, détérioration de la vision, persistance visuelle, corps flottants du vitré) f. Étourdissement (trouble de l'équilibre, étourdissement, sensation vertigineuse posturale, présyncope) g. Bradycardie (bradycardie, fréquence cardiaque diminuée, bradycardie sinusale) h. Insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d’éjection, insuffisance ventriculaire gauche, œdème pulmonaire). Sur l’ensemble des études cliniques (n=1 722), une insuffisance cardiaque tous grades confondus est survenue chez 19 (1,1 %) patients traités par le crizotinib, de grade 3 ou 4 chez 8 (0,5 %) patients et 3 (0,2 %) patients ont eu une évolution fatale. i. Pneumopathie interstitielle (syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie) j. Douleur abdominale (gêne abdominale, douleur abdominale, douleur affectant la partie inférieure de l’abdomen, douleur affectant la partie supérieure de l’abdomen, sensibilité abdominale) k. Œsophagite (œsophagite, ulcère de l'œsophage) l. Perforation gastro-intestinale (perforation gastro-intestinale, perforation intestinale, perforation du gros intestin) m. Augmentation des transaminases (augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, fonction hépatique anormale, test de la fonction hépatique anormal, augmentation des transaminases) n. Kyste rénal (abcès rénal, kyste rénal, hémorragie d'un kyste rénal, infection de kyste rénal) o. Augmentation de la créatininémie (augmentation de la créatininémie, diminution de la clairance de la créatinine rénale). p. Œdème (œdème de la face, œdème généralisé, gonflement local, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème péri-orbitaire) q. Diminution de la testostéronémie (diminution de la testostéronémie, hypogonadisme, hypogonadisme secondaire).

Résumé du profil de tolérance chez les patients pédiatriques La population de l’analyse de sécurité inclut 110 patients pédiatriques (âgés de 1 à < 18 ans) atteints de tout type de tumeurs, dont 41 patients atteints d’un LAGC ALK-positif systémique récidivant ou réfractaire ou d’une TMI ALK-positive non résécable récidivante ou réfractaire, ayant reçu du crizotinib dans 2 études à bras unique, l’étude 0912 (n = 36) et l’étude 1013 (n = 5). Dans l’étude 0912, les patients ont reçu du crizotinib à la posologie initiale de 100 mg/m2, 130 mg/m2, 165 mg/m2, 215 mg/m2, 280 mg/m2 ou 365 mg/m2 deux fois par jour. Dans l’étude 1013, le crizotinib a été administré à la posologie initiale de 250 mg deux fois par jour. Au total, la population était composée de 25 patients pédiatriques atteints d’un LAGC ALK-positif âgés de 3 à < 18 ans et 16 patients pédiatriques atteints d’une TMI ALK-positive âgés de 2 à < 18 ans. L’expérience de l’utilisation du crizotinib dans les différents sous-groupes (âge, sexe et origine ethnique) de patients pédiatriques est limitée et ne permet pas de tirer des conclusions définitives. Les profils de tolérance étaient similaires dans les différents sous-groupes d’âge, de sexe et d’origine ethnique, même si les fréquences d’effets indésirables montraient de légères variations au sein de chaque sous-groupe. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (≥ 80 %) dans l’ensemble des sous-groupes (âge, sexe et origine ethnique) ont été l’augmentation des transaminases, les vomissements, la neutropénie, les nausées, la diarrhée et la leucopénie. L’effet indésirable grave le plus fréquent (90%) a été la neutropénie.

La durée médiane du traitement chez les patients pédiatriques atteints de tout type de tumeurs était de 2,8 mois. Un événement indésirable a entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 11patients (10 %).

L’administration a été interrompue chez 47 patients (43 %) et la posologie a été diminuée chez 15 patients (14 %). Les effets indésirables les plus fréquents (> 60 %) ont été l’augmentation des transaminases, les vomissements, la neutropénie, les nausées, la diarrhée et la leucopénie. L’effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent (≥ 40 %) a été la neutropénie.

La durée médiane du traitement chez les patients pédiatriques atteints d’un LAGC ALK-positif était de 5,1 mois. Un événement indésirable a entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 1patient (4 %). Onze patients atteints d’un LAGC ALK-positif sur 25 (44 %) ont arrêté définitivement le traitement par crizotinib en raison d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). L’administration a été interrompue chez 17 patients (68 %) et la posologie a été diminuée chez 4 patients (16 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 80 %) ont été la diarrhée, les vomissements, l’augmentation des transaminases, la neutropénie, la leucopénie et les nausées. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥ 40 %) ont été la neutropénie, la leucopénie et la lymphopénie.

La durée médiane du traitement chez les patients pédiatriques atteints d’une TMI ALK-positive était de 21,8 mois. Un événement indésirable a entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 4patients (25 %). L’administration a été interrompue chez 12 patients (75 %) et la posologie a été diminuée chez 4 patients (25 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 80 %) ont été la neutropénie, les nausées et les vomissements. L’effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent (≥ 40 %) a été la neutropénie.

Le profil de tolérance du crizotinib chez les patients pédiatriques atteints d’un LAGC ALK-positif ou d’une TMI ALK-positive a globalement été similaire à celui précédemment établi chez les adultes atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif avancé, malgré certaines variations de fréquence.

Les cas de neutropénie, leucopénie et diarrhée de grade 3 ou 4 ont été plus fréquents (différence de ≥ 10 %) chez les patients pédiatriques atteints d’un LAGC ALK-positif ou d’une TMI ALK-positive que chez les adultes atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif. Ces 2 populations se caractérisent par un âge, une comorbidité et des maladies sous-jacentes différentes, ce qui pourrait expliquer les différences de fréquence.

Les effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de tout type de tumeurs sont présentés dans le tableau 10 par classe de système d’organes et par catégories de fréquence définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 jusqu’à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 jusqu’à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 jusqu’à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 10. Effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques (N = 110) Tout type de tumeurs (N = 110) Classe de système d’organes Très fréquent Fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropéniea (71 %) Leucopénieb (63 %) Anémiec (52 %) Thrombopénied (21 %) Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypophosphatémie (30 %) Diminution de l’appétit (39 %) Affections du système nerveux Neuropathiee (26 %) Dysgueusie (10 %) Affections oculaires Trouble de la visionf (44 %) Affections cardiaques Bradycardieg (14 %) Étourdissement (16 %) Allongement de l’intervalle QT (ECG) (4 %) Affections gastro- intestinales Vomissements (77 %) Diarrhée (69 %) Nausées (71 %) Constipation (31 %) Dyspepsie (10 %) Douleur abdominaleh (43 %) Œsophagite (4 %) Affections hépatobiliaires Augmentation des transaminasesi (87 %) Augmentation de la phosphatase alcaline sérique (19 %) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash (3 %) Affection du rein et des voies urinaires Augmentation de la créatinine sanguine (45 %) Troubles généraux et anomalies au site d’administration Œdèmej (20 %) Fatigue (46 %) Tout type de tumeurs (N = 110) Classe de système d’organes Très fréquent Fréquent Date d’analyse : 3 sept. 2019.

Les termes employés pour les événements relevant du même concept médical ou de la même affection ont été regroupés et rapportés comme un effet indésirable unique dans le tableau 10. Les termes réellement rapportés au cours de l’étude jusqu’à la date d’analyse et contribuant à l’effet indésirable correspondant sont indiqués entre parenthèses ci-dessous. a. Neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, diminution des neutrophiles) b. Leucopénie (leucopénie, diminution des globules blancs) c. Anémie (anémie, anémie macrocytaire, anémie mégaloblastique, hémoglobine, diminution de l’hémoglobine, anémie hyperchrome, anémie hypochrome, anémie hypoplasique, anémie microcytaire, anémie normochrome normocytaire) d. Thrombopénie (diminution des plaquettes, thrombopénie) e. Neuropathie (sensation de brûlure, troubles de la démarche, faiblesse musculaire, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive) f. Troubles de la vision (photophobie, photopsie, vision floue, baisse de l’acuité visuelle, dégradation de la vision, corps flottants du vitré) g. Bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale) h. Douleur abdominale (gêne abdominale, douleur abdominale, douleur affectant la partie inférieure de l’abdomen, douleur affectant la partie supérieure de l’abdomen, sensibilité abdominale) i. Augmentation des transaminases (augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase) j. Œdème (œdème de la face, œdème localisé, œdème périphérique, œdème péri-orbitaire) Bien que tous les effets indésirables identifiés dans la population adulte n'aient pas été observés dans les essais cliniques conduits chez les patients pédiatriques, les mêmes effets indésirables pour les patients adultes doivent être considérés pour les patients pédiatriques. Les mêmes mises en garde et précautions pour les patients adultes doivent également être prises en compte pour les patients pédiatriques.

Description des effets indésirables sélectionnés Hépatotoxicité L’apparition d’une hépatotoxicité doit être surveillée, et les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations présentées aux rubriques 4.2 et 4.4.

Patients adultes atteints d’un CPNPC Des cas d’hépatotoxicité médicamenteuse, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportés chez 0,1 % des 1 722 patients adultes atteints d’un CPNPC traités par crizotinib lors des études cliniques.

Des augmentations concomitantes des taux d’ALAT et/ou d’ASAT ≥ 3 × LSN et de bilirubine totale ≥ 2 × LSN sans augmentation significative de la phosphatase alcaline (≤ 2 × LSN) ont été observées chez moins de 1% des patients traités par crizotinib.

Des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d’ALAT ou d’ASAT ont été observées chez 187 patients adultes (11 %) et 95 patients adultes (6 %), respectivement. Pour 17 patients (1 %), une augmentation du taux de transaminases a nécessité un arrêt définitif du traitement, ce qui suggère que les adaptations de la posologie telles que définies au tableau 4 (voir rubrique 4.2) permettent de gérer ces évènements.

Dans l’étude 1014 de phase 3 randomisée, des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d’ALAT ou d’ASAT ont été observées chez 15 % et 8 % des patients traités par crizotinib, contre 2 % et 1 % des patients traités par chimiothérapie, respectivement. Dans l’étude 1007 de phase 3 randomisée, des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d’ALAT ou d’ASAT ont été observées chez 18 % et 9 % des patients traités par crizotinib et chez 5 % et < 1 % des patients traités par chimiothérapie, respectivement.

Les augmentations des transaminases sont généralement apparues au cours des 2 premiers mois de traitement. Au cours des études conduites chez des patients adultes atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif et traités par crizotinib, le délai médian de survenue d’une élévation du taux des transaminases de grade 1 ou 2 était de 23 jours et de 43 jours pour les élévations de grade 3 ou 4.

Ces augmentations du taux des transaminases de grade 3 et 4 étaient généralement réversibles à l’arrêt du traitement. Lors d’études portant sur le crizotinib chez des patients adultes atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif (N = 1 722), les augmentations du taux des transaminases ont conduit à des réductions de posologie chez 76 patients (4 %) et à un arrêt définitif du traitement chez 17 patients (1 %).

Patients pédiatriques Parmi les 110 patients pédiatriques ayant divers types tumoraux traités par crizotinib dans le cadre des études cliniques, 70 % et 75 % ont présenté une augmentation de l’ASAT et de l’ALAT, respectivement, l’augmentation étant de grade 3 et 4 chez 7 % et 6 % des patients, respectivement.

Effets gastro-intestinaux Le traitement symptomatique doit inclure l’administration de médicaments antiémétiques. Pour de plus amples informations sur le traitement symptomatique chez les patients pédiatriques, voir rubrique 4.4.

Patients adultes atteints d’un CPNPC Chez les patients adultes atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, les événements gastro- intestinaux de toutes causes les plus fréquemment rapportés étaient des nausées (57 %), des diarrhées (54 %), des vomissements (51 %) et de la constipation (43 %). La majorité de ces événements était d’intensité légère à modérée. Le délai médian de survenue des nausées et des vomissements était de 3 jours et leur fréquence diminuait après 3 semaines de traitement. Le délai médian d’apparition des diarrhées et des constipations était de 13 et 17 jours respectivement. Le traitement symptomatique des diarrhées et constipations doit inclure l’administration de traitements de référence antidiarrhéiques et laxatifs, respectivement.

Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints d’un CPNPC traités par crizotinib, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés. Après la mise sur le marché, des cas fatals de perforation gastro-intestinale ont été rapportés lors de l’utilisation du crizotinib (voir rubrique 4.4).

Patients pédiatriques Dans les essais cliniques, les vomissements (77 %), la diarrhée (69 %), les nausées (71 %), la douleur abdominale (43 %) et la constipation (31 %) ont été les événements gastro-intestinaux, toutes causes confondues, rapportés le plus fréquemment chez 110 patients pédiatriques atteints de divers types de tumeurs traités par crizotinib. Chez les patients atteints d’un LAGC ALK-positif ou d’une TMI ALK- positive traités par crizotinib, les vomissements (95 %), la diarrhée (85 %), les nausées (83 %), la douleur abdominale (54 %) et la constipation (34 %) ont été les événements gastro-intestinaux, toutes causes confondues, rapportés le plus fréquemment (voir rubrique 4.4). Le crizotinib peut provoquer des toxicités gastro-intestinales sévères chez les patients pédiatriques atteints d’un LAGC ou d’une TMI (voir rubrique 4.4).

Allongement de l’intervalle QT Un allongement de l’intervalle QT peut provoquer des arythmies et constitue un facteur de risque de mort subite. Un allongement de l’intervalle QT peut se manifester cliniquement par une bradycardie, des étourdissements et une syncope. Des perturbations électrolytiques, une déshydratation et une bradycardie peuvent augmenter davantage le risque d’allongement de l’intervalle QTc, et de ce fait, une surveillance périodique de l’ECG et des taux des électrolytes est recommandée chez les patients présentant une toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

Patients adultes atteints d’un CPNPC Au cours des études conduites chez des patients adultes atteints d’un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif avancé, une valeur de l’intervalle QTcF (QT corrigé par la méthode de Fridericia) ≥ 500 msec a été observée chez 34 patients (2,1 %) sur les 1 619 ayant fait l’objet d’une évaluation par ECG lors d’au moins une visite de suivi, et une augmentation maximum de l’intervalle QTcF ≥ 60 msec par rapport à la valeur initiale a été observée chez 79 patients (5,0 %) sur les 1 585 ayant fait l’objet d’une évaluation par ECG à l’inclusion et lors d’au moins une visite de suivi. Des allongements de l’intervalle QT de grade 3 ou 4 quelle qu’en soit la cause ont été observés sur l’électrocardiogramme chez 27 patients (1,6 %) parmi les 1 722 traités au cours des essais cliniques (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.2).

Dans une sous-étude à bras unique portant sur les ECG chez des patients adultes (voir rubrique 5.2), dans laquelle des mesures ECG étaient réalisées manuellement en aveugle, on a observé une augmentation de l’intervalle QTcF ≥ 30 à < 60 msec par rapport à la valeur initiale chez 11 patients (21 %) et une augmentation de l’intervalle QTcF ≥ 60 msec par rapport à la valeur initiale chez un patient (2 %). Aucun patient ne présentait un intervalle maximum QTcF ≥ 480 msec. L’analyse de tendance centralisée a indiqué que la variation moyenne la plus importante de l’intervalle QTcF par rapport à l’entrée dans l’étude était de 12,3 msec (IC 95 % 5,1 – 19,5 msec, moyenne des moindres carrés [MC] de l’analyse de la variance [ANOVA]) et se produisait 6 heures après la dose le Jour 1 du Cycle 2. Toutes les limites supérieures de l’IC à 90 % pour la variation moyenne des MC de l’intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient < 20 msec à tous les temps de mesure du Jour 1 du Cycle 2.

Patients pédiatriques Un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme a été rapporté chez 4 % des 110 patients pédiatriques atteints de divers types de tumeurs traités par crizotinib au cours des études cliniques.

Bradycardie L’utilisation de médicaments concomitants entraînant une bradycardie doit être évaluée avec attention.

Les patients développant une bradycardie symptomatique doivent être pris en charge conformément aux recommandations présentées dans les rubriques Ajustement de la posologie et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Patients adultes atteints d’un CPNPC Des bradycardies, toutes causes confondues, ont été rapportées chez 219 patients (13 %) parmi les 1 722 traités par crizotinib au cours des études conduites chez des patients adultes atteints d’un CPNPC soit ALK-positif, soit ROS1-positif avancé. La majorité des événements était d’intensité légère. Au total, 259 des 1 666 (16 %) patients pour lesquels au moins une évaluation des signes vitaux après le début du traitement était disponible avaient un pouls < 50 bpm.

Patients pédiatriques Dans les études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez 110 patients pédiatriques atteints de divers types de tumeurs, la bradycardie, toutes causes confondues, a été rapportée chez 14 % des patients ; 1 % des patients a présenté une bradycardie de grade 3.

Pneumopathie interstitielle Les patients présentant des symptômes évocateurs de PID doivent faire l’objet d’une surveillance.

D’autres causes potentielles de PID doivent être éliminées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients adultes atteints d’un CPNPC Des PID sévères, menaçant le pronostic vital ou d’évolution fatale peuvent survenir chez les patients adultes traités par crizotinib. Au cours des études conduites chez des patients atteints d’un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif (N = 1 722), 50 patients (3 %) recevant le crizotinib ont présenté une PID toutes causes confondues, tous grades confondus, parmi lesquels 18 patients (1 %) ont présenté une PID de grade 3 ou 4, et 8 patients (< 1 %) sont décédés. Après évaluation par un Comité de Revue Indépendant (CRI) des patients présentant un CPNPC ALK-positif (N = 1 669), 20 patients (1,2 %) ont présenté une PID, et 10 d’entre eux (< 1 %) sont décédés. Ces cas sont généralement survenus dans les 3 mois suivant l’instauration du traitement.

Patients pédiatriques Dans les études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez des patients pédiatriques atteints de divers types de tumeurs, une PID a été rapportée chez 1 patient (1 %) ; il s’agissait d’une pneumopathie de grade 1.

Effets visuels Un examen ophtalmologique est recommandé si les troubles de la vision persistentou s’aggravent.

Des examens ophtalmologiques doivent être réalisés chez les patients pédiatriques avant et au cours du traitement par crizotinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients adultes atteints d’un CPNPC Au cours des études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez des patients adultes atteints d’un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif avancé (N = 1 722), une altération du champ visuel de Grade 4 avec perte de la vision a été rapportée chez 4 patients (0,2 %). Une atrophie optique et une atteinte du nerf optique ont été rapportées comme des causes possibles d'une perte de la vision (voir rubrique 4.4).

Des troubles de la vision, toutes causes et tous grades confondus, le plus fréquemment une détérioration de la vision, une photopsie, une vision floue et des corps flottants du vitré ont été observés chez 1 084 patients adultes (63 %) parmi les 1 722 traités par crizotinib. Chez les 1 084 patients ayant rencontré des troubles de la vision, les événements étaient d’intensité légère pour 95 % d’entre eux. La survenue d’un trouble de la vision a nécessité une interruption temporaire du traitement pour 7 patients (0,4 %) et une réduction de la posologie pour 2 (0,1 %). Aucun arrêt définitif du traitement n’a été associé à un trouble de la vision chez les 1 722 patients traités par crizotinib.

D’après les réponses obtenues au questionnaire d’évaluation des symptômes visuels (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK), l’incidence des troubles visuels était plus élevée chez les patients adultes traités par crizotinib que chez les patients traités par chimiothérapie dans les études 1007 et 1014. Les troubles de la vision sont généralement apparus dans la première semaine du traitement. La majorité des patients du bras crizotinib des études de phase 3 randomisée 1007 et 1014 (> 50 %) ont indiqué dans le questionnaire VSAQ-ALK avoir ressenti des troubles visuels à une fréquence de 4 à 7 jours chaque semaine, d’une durée maximum de 1 minute et ayant eu un impact léger voire nul (scores de 0 à 3 sur une échelle de 10) sur leurs activités quotidiennes.

Une sous-étude ophtalmologique incluant des évaluations ophtalmologiques spécifiques à des moments précis a été menée sur 54 patients atteints d’un CPNPC qui ont reçu 250 mg de crizotinib 2 fois par jour. Trente-huit patients adultes sur 54 (70,4 %) ont présenté un évènement indésirable, toutes causes confondues, apparu sous traitement, répertorié dans la classe de systèmes d’organes Affections oculaires ; parmi eux, 30 patients ont subi un examen ophtalmologique. Sur ces 30 patients, une anomalie ophtalmologique de tout type, a été signalée chez 14 patients (36,8 %) et aucune observation ophtalmologique n’a été constatée chez 16 patients (42,1 %). Les observations les plus fréquentes ont été constatées lors d’une biomicroscopie par lampe à fente (21,1 %), d’un examen du fond de l’œil (15,8 %) et d’un examen d’acuité visuelle (13,2 %). Des anomalies ophtalmologiques pré-existantes ainsi que des pathologies concomitantes qui pourraient avoir contribué aux observations oculaires ont été constatées chez de nombreux patients ; et aucun lien de causalité au crizotinib n’a donc pu être déterminé. Il n’y a eu aucune observation reliée à la numération des cellules aqueuses et l’évaluation de l’humeur aqueuse de la chambre antérieure. Aucun trouble de la vision associé au crizotinib n’a semblé être lié aux modifications de la meilleure acuité visuelle corrigée, du corps vitré, de la rétine ou du nerf optique.

Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients adultes en cas d’apparition d’une perte de la vision de grade 4 et un examen ophtalmologique doit être réalisé.

Patients pédiatriques Dans les études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez 110 patients pédiatriques atteints de divers types de tumeurs, des troubles de la vision ont été rapportés chez 48 patients (44 %). Les symptômes visuels les plus fréquents ont été la vision floue (20 %) et la dégradation de la vision (11 %).

Dans les études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez 41 patients atteints d’un LAGC ALK-positif ou d’une TMI ALK-positive, des troubles de la vision ont été rapportés chez 25 patients (61 %). Chez ces patients pédiatriques ayant présenté des troubles de la vision, un patient atteint de TMI a présenté un trouble du nerf optique de grade 3 lié à une myopie, alors qu’il était de grade 1 à l’inclusion. Les symptômes visuels les plus fréquents ont été une vision floue (24 %), une déficience visuelle (20 %), une photopsie (17 %) et des corps flottants du vitré (15 %). Tous étaient de grade 1 ou 2.

Effets sur le système nerveux Patients adultes atteints d’un CPNCP Des neuropathies, toutes causes confondues, telles que décrites dans le tableau 9, sont survenues chez 435 patients adultes atteints d’un CPNCP ALK-positif ou ROS1-positif avancé (25 %) parmi les 1 722 traités par crizotinib. Des dysgueusies, essentiellement de grade 1, ont également été très fréquemment rapportées dans ces études.

Patients pédiatriques Dans les études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez 110 patients pédiatriques atteints de divers types de tumeurs, la neuropathie et la dysgueusie ont été rapportées chez 26 % et 9 % des patients, respectivement.

Kystes rénaux Une surveillance périodique avec examen radiologique et analyse d’urine doit être envisagée en cas d’apparition de kystes rénaux.

Patients adultes atteints d’un CPNPC Des kystes rénaux complexes, toutes causes confondues, sont survenus chez 52 patients (3 %) parmi les 1 722 patients adultes atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif avancé traités par crizotinib. Un envahissement local au-delà du rein a été observé chez certains patients.

Patients pédiatriques Aucun kyste rénal n’a été rapporté dans les études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs.

Neutropénie et leucopénie Une numération de la formule sanguine, incluant une numération différentielle des globules blancs, doit être réalisée si cliniquement indiquée, en répétant les tests plus fréquemment en cas d’anomalies de grade 3 ou 4, ou si de la fièvre ou une infection surviennent. Pour les patients qui développent des anomalies biologiques hématologiques, voir rubrique 4.2.

Patients adultes atteints d’un CPNPC Au cours des études conduites chez des patients adultes atteints d’un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif avancé (N = 1 722), des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été observées chez 212 patients (12 %) traités par crizotinib. Le délai médian de survenue des neutropénies, tous grades confondus, était de 89 jours. Les neutropénies ont conduit à une réduction de posologie ou à un arrêt définitif du traitement chez 3 % et < 1 % des patients, respectivement. Moins de 0,5 % des patients ont développé une neutropénie fébrile lors des études cliniques menées avec le crizotinib.

Au cours des études conduites chez des patients adultes atteints d’un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif avancé (N = 1 722), des leucopénies de grade 3 ont été observées chez 48 patients (3 %) traités par crizotinib. Le délai médian de survenue des leucopénies, tous grades confondus, était de 85 jours.

Les leucopénies ont conduit à une réduction de dose chez < 0,5 % des patients, et aucun patient n’a nécessité d’arrêt définitif du traitement par crizotinib en raison d’une leucopénie.

Dans des études cliniques portant sur le crizotinib chez des patients adultes atteints d’un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif avancé, des diminutions du taux de leucocytes et de neutrophiles de grade 3 ou 4 ont été observées à une fréquence de 4 % et de 13 % respectivement.

Patients pédiatriques Dans les études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs, une neutropénie a été rapportée chez 71 % des patients ; une neutropénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 58 patients (53 %). Une neutropénie fébrile est survenue chez 4 patients (3,6 %). Une leucopénie a été rapportée chez 63 % des patients, et une leucopénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 18 patients (16 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.