Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple ZERBAXA 1 g/0,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 16 avril 2025.
Indications
Zerbaxa est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes et pédiatriques (voir rubrique s 4.2 et 5.1) :
- I nfections intra - abdominales compliquées
(voir rubrique 4.4) ;
- P yélonéphrite s aiguës ;
- I nfections urinaires compliquées (voir r ubrique 4.4) .
Zerbaxa est également indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes (18 ans ou plus) (voir rubrique 5.1) :
- Pneumonies nosocomiale s (PN), dont les pneumonie s acquises sous ventilation mécanique (PAVM).
Il con vient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antibactériens.
Contre-indications
indications - Hypersensibilité au x substances actives
ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
- Hypersensibilité à un agent antibactérien de la classe des céphalosporines ;
- Réaction d’h ypersensibilité sévère (par exemple,
réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d’agent antibactérien de la classe des bêta- lactamines (par exemple, pénicillines ou carbapénèmes) .
Grossesse Prudence
Pas de données chez la femme enceinte ; toxicité sur la reproduction du tazobactam chez l'animal sans effet tératogène : à utiliser uniquement si le bénéfice attendu dépasse les risques possibles pour la femme et le fœtus.
Source française seule.
Zerbaxa doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques possibles pour la femme enceinte et le fœtus.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Déconseillé
⚠ Divergence FR/US — Excrétion inconnue, risque non exclu : décider d'interrompre l'allaitement ou le traitement selon le bénéfice pour l'enfant et pour la femme.
Divergence entre sources. Divergence entre les sources française et américaine. Se référer au résumé des caractéristiques du produit.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/s’abstenir du traitement par Zerbaxa en tenant co mpte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Réactions d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité (réactions anaphylactiques) graves et parfois fatales peuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Si une réaction allergique sévère se produit pendant le traitement par ceftolozane/tazobactam, le médicament doit être interro mpu et des mesures appropriées doivent être prises.
Les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres agents antibactériens
de la classe des bêta - lactamines peuvent également être hypersensibles au c eftolozane/tazobactam.
Le ceftolozane/tazobactam est contre - indiqué chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au ceftolozane, au tazobactam ou aux céphalosporines (voir rubrique 4.3).
Le c eftolozane/tazobactam est aussi contre indiqué c hez les patients présentant une réaction d’ hypersensibilité sévère (par exemple , réaction anaphylactique, réaction cutané e sévère) à tout autre type d’agent antibactérien de la classe des bêta- lactamines (par exemple, pénicillines ou carbapénèmes) (voir ru brique 4.3).
Le ceftolozane/tazobactam doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de tout autre type de réaction d’hyperse nsibilité aux pénic illines ou à d’autres agents antibactérien s de la classe des bêta - lactamines.
Effet sur la fonction rénale Une altération de la fonction rénale a été observée chez les patients adultes recevant du ceftolozane/tazobactam.
Insuffisance rénale
La dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée selon la fonction rénale
(voir rubrique 4.2 , tableau 3).
Dans les essais cliniques menés dans les infections intra - abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées, dont les pyélonéphrite s , l'efficacité de ceftolozane/tazobactam était plus faible chez les patients adultes ayant initialement une insuffisance rénale modérée par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale ou légère ment altérée .
Les patients
initialement
atteints d'insuffisance rénale doivent être fréquemment surveillés au cours du traitement pour détecter to utes modifications de la fonction rénale et la dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée si nécessaire.
Limites des données cliniques Les patients immunodépr imés, les patients présentant une neutropénie sévère , et les patients
présentant une insuf fisance rénale terminale sous hémodialyse ont été exclus des études cliniques.
Infections intra - abdominale s compliquées Dans un essai, chez les patient s adultes atteints d’ infections intra - abdominale compliquées , le diagnostic le plus fréquent était une p erforation appendiculaire ou un abcès péri - appendiculaire (420/970 [43,3 %] patients), dont 137/420 (32,6 %) avaient initialement une péritonite diffuse .
Environ 82 % de tous les patients dans l’essai avaient un score APACHE II ( Acute Physiology and Chroni c Health Evaluation II ) <10 et 2,3 % avaient initialement une bactériémie.
Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9 % chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8 % ch ez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.
Infections urinaires compliquées Les données d'efficacité clinique chez les patients adultes atteints d'une infection compliquée des voies urinaires basses
sont limitées. Dans un essai randomisé et contrôlé contre su bstance active , 18,2 % (126/693) des patients microbiologiquement évaluable s (ME) avaient une infection compliquée des voies urinaires basses , parmi lesquels
60/126 patients ont été traités par ceftolozane/tazobactam. Un de ces 60 patients avait initialement une bactériémie.
Diarrhée associée à Clostridioides difficile Des colites et des colites pseudomembraneuses
associées aux antibiotiques ont été rapporté es avec le ceftolozane/tazobactam (voir rubrique 4.8). La sévérité de ces types d’infections peut varier d’infections bénignes à des infections engageant le pronostic vital. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration de ceftolozane/tazobactam.
Dans de tels cas, l’arrêt du traitement par le ceftolozane/tazobactam et l’utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagés.
Micro-organismes non sensibles L'utilisation de ceftolozane/tazobactam
peut favoriser la prolifération de micro - organismes non sensibles. En cas de surinfection au cours ou après le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.
Le cef tolozane/tazobactam n’est pas actif contre les bactéries produisa nt des enzymes bêta -lactamases qui sont capables à la fois de dégrader le ceftolozane et qui ne sont pas inhibé es par le composant tazobactam (v oir rubrique 5.1 ).
Séroconversion du t est direct à l’ antiglobuline (test de Coombs) et risque potenti el d’anémie hémolytique Le test direct à l’antiglobuline (TDA) peut devenir positif pendant le traitement avec le ceftolozane/tazobactam
(voir rubrique 4.8) . Dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n’avait été observé chez les patients qui ont d éveloppé un TDA positif sous traitement.
Teneur en sodium Le c eftolozane/tazobactam contient 230
mg de sodium par flacon , ce qui équivaut à 11,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Le flacon reco nstitué avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ( sérum physiologique ) contient 265 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 13,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. 4.5 I nteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Sur la base des études in vitro et in vivo, il n’est pas attendu d’interactions médicamenteuses significatives entre le ceftolozane/tazobactam et les substrats, les inhibiteurs et les i nducteurs des enzymes du cytochrome
P450 (CYP).
Les études in vitro ont montré que le ceftolozane, le tazobactam et le métabolite
M1 du tazobactam n’inhibaient pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et n’induisaient pas les CYP1 A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.
Le cef tolozane et le tazobactam n’ont pas été des substrats de la P- gp ou de la BCRP et le tazobactam n’a pas été un substrat d’OCT2, in vitro à des concentrations plasmatique s thérapeutiques. Des données in vitro indiquent que le ceftolozane n’est pas un inhibiteur de la P- gp, de BCRP, d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1, d’OCT2, de MRP, de BSEP, d’OAT1, d’OAT3, de MATE1 ou de MATE2-K à des concentrations plasmatiques thérapeutiques.
Des donnée s in vitro indiquent que ni le tazobactam ni son métabolite
M1 ne sont des inhibiteurs des transporteurs P- gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ou BSEP à des concentrations plasmatiques thérapeutiques .
Le tazobactam est un substrat de l’OAT1 et l’OAT3. In vitro, le tazobactam a inhibé les transporteurs OAT1 et OAT3 humains, avec des valeurs de CI 50 de 118 et 147 µg/mL , respectivement . Dans une étude clinique, l’administration concomitante de cef tolozane/tazobactam et de furosémide, un substrat d’OAT1 et d’OAT3, n’a pas augmenté signif icativement l’exposition plasmatique d u furosémide (rapports des moyennes géométriques de 0,83 et 0,87 pour la C max et l’ASC , respectivement ).
Cependant, les substances actives qui inhibent OAT1 ou OAT3 (probénécide par exemp le) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du tazobactam.
Effets indésirables
Infections et infestations 5
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Colite à Clostridioides difficile
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Candidose y compris oropharyngée et vulvo vaginale
- colite à Clostridioide s difficile
- infection urinaire fongique
- infection à Clostridioide s difficile
Affections hématologiques et du système lymphatique 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Thrombocytose
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition 4
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hypokaliémie
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Hyperglycémie
- hypomagnésémie
- hypophosphatémie
Affections psychiatriques 2
- Fréquence non précisée
- Insomnie
- anxiété
Affections du sys tème nerveux 3
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Céphalées
- vertiges
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Accident vasculaire cérébral ischémique
Affections cardiaques 3
- Fréquence non précisée
- Fibrillation auriculaire
- tachychardie
- angine de poitrine
Affections vasculaires 3
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hypotension
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Phlébite
- thrombose veineuse
Affections respiratoires , thoraciques et médiastinales 1
- Fréquence non précisée
- Dyspnée
Affections gastro - intestinales 10
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Nausée
- diarrhée
- constipation
- vomissement
- douleur abdominale
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Gastrite
- distension abdominale
- dyspepsie
- flatulences
- iléus paralytique
Affections de la peau et du tis su sous cutané 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Rash
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Urticaire
Affections du rein et des voies urinaires 2
- Fréquence non précisée
- Atteinte de la fonction rénale
- insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Fièvre
- réactions au site de perfusion
Investigations 10
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Elévation de l’alanine aminotransf érase
- élévation de l’aspartate aminotransférase
- élévation des transaminases
- test anormal de la fonction hépatique
- augmentation des phosphatase s alcalines dans le sang
- augmentation de s gamma- glutamyltransférase s
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- augmentation des gamma- glutamyl transpeptidase s(GGT) sériques
- augmentation des phosphatases alcalines sériques
- test positif à Clostridioides
- Fréquence non précisée
- Test de Co ombs positif
3
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- neutropénie — enfant
- appétit augmenté — enfant
- dysgueusie — enfant
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité Zerbaxa a été év alué dans des études cliniques de phase
III contrôlées contre comparateur menées dans les infections intra - abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées ( dont les pyélonéphrite s) chez les patients adultes .
Les effets indésirables les plu s fréquents (≥ 3 % dans les essais de phase III groupés menés dans les infections intra - abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées, dont les pyélonéphrite s) survenus chez les patients
recevant Zerbaxa ont été les suivants : nausées, céphalées, constipation, diarrhée, et fièvre et ont été généralement de sévérité légère ou modérée.
Zerbaxa a été évalué dans une étude clinique de phase
III contrôlée contre comparateur chez des patients adultes atteints de
pneumonies nosocomiales, dont le s pneumonies acquises sous ventilation mécanique.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % dans un essai de phase III mené dans les pneumonies nosocomiales , dont l es pneumonies acquises sous ventilation mécanique ) survenus chez les patients recevant Zerbaxa ont été des diarrhées, des élévations de l’alanine aminotransférase, et des élévations de l’aspartate aminotransférase , ces effets étant généralement d’intensité légère ou modérée.
Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont
été identifiés au cours des études cl iniques chez l’adulte menées avec Zerbaxa. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organe MedDRA et par fréquence.
Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu f réquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) (voir tableau 4).
Tableau 4 : Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques chez l’adulte avec ceftolozane/tazobactam
Classe de système d’organe Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) Infections et infestations Colite à Clostridioides difficile Candidose y compris oropharyngée et vulvo vaginale 1, colite à Clostridioide s difficile1, infection urinaire fongique 1, infection à Clostridioide s difficile Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytose 1 Anémie1 Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypokaliémie Hyperglycémie 1, hypomagnésémie 1, hypophosphatémie Affections psychiatriques Insomnie 1 , anxiété1 Affections du sys tème nerveux Céphalées1, vertiges1 Accident vasculaire cérébral ischémique1 Affections cardiaques Fibrillation auriculaire 1, tachychardie , angine de poitrine Affections vasculaires Hypotension 1 Phlébite1 , thrombose veineuse Affections respiratoires , thoraciques et médiastinales Dyspnée1 Affections gastro - intestinales Nausée1, diarrhée3 , constipation 1, vomissement s3 , douleur abdominale Gastrite1 , distension abdominale 1, dyspepsie1 , flatulences 1, iléus paralytique1 Affections de la peau et du tis su sous cutané Rash1 Urticaire1 Affections du rein et des voies urinaires Atteinte de la fonction rénale 1,
insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre1 , réactions au site de perfusion Investigations Elévation de l’alanine aminotransf érase3, élévation de l’aspartate aminotransférase3, élévation des transaminases 2, test anormal de la fonction hépatique 2, augmentation des phosphatase s alcalines dans le sang2, augmentation de s gamma- glutamyltransférase s 2 Test de Co ombs positif 3, augmentation des gamma- glutamyl transpeptidase s(GGT) sériques1 , augmentation des phosphatases alcalines sériques 1, test positif à Clostridioides Spécifique aux infections intra - abdominales compliquées, pyélonéphrites aiguës et infection s urinaires compliquées , traitées par Zerbaxa (1 g/0,5 g par voie intraveineuse toutes les 8
heures) pour une durée allant jusqu’à 14 jours. 2 Spécifique aux pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique , traitées par Zerbaxa (2 g/1 g par voie intraveineuse toutes les 8 heures) pour une durée allant jusqu’à 14 jours. 3 Applicable à toutes les indications : infections intra - abdominales compliquées, pyélonéphrite s aiguës, infections urinaires compliquées et pneumonie s nosocomiales, dont les pneumonie s acquises sous ventilation mécanique.
Population pédiatrique
L’ évaluation de la sécurité chez les patients pédiatriques, de la naissance à moins de 18
ans, est basée sur les données de sécurité de deux essais dans lesquels 70 p atients atteints d ’ infections intra - abdominales compliquées et 100
patients atteints d'infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite aiguë) ont reçu Zerbaxa. Le profil de sécurité chez ces 170
patients pédiatriques était généralement similaire à celui observé dans la population adulte avec des infections intra - abdominales compliquées et des infections urinaires compliquées (y compris la pyélonéphrite aiguë). Trois effets indésirables supplémentaires ont été observés dans la population pédiatriqu e : neutropénie, appétit augmenté et dysgueusie ( tous classés comme fréquent).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 % dans les essais pédiatriques de phase groupés) survenus chez les patients recevant Zerbaxa étaient la diarrhée, l’augmentation de l’alanine aminotransf érase et l’augmentation de l’aspartate aminotransféra se.
Les données de sécurité chez les patients âgés de moins de 3 mois, atteints d’infections intra‑abdominales compliquées sont limitées.
Description des effets indésirables sélectionnés Tests de laboratoire Le test de Coombs direct peut devenir positif pendant le traitement par Zerbaxa. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 0,2
% chez les patients recevant Zerbaxa et de 0 % chez les patients adultes recevant le comparateur dans les essais cliniques menés dans les i nfections intra - abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 31,2
% chez les patients recevant Zerbaxa et de 3,6 % chez les patients adultes recevant du mérop énème dans l’ essai clinique mené dans les pneumonies nosocomiale s, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique . L’incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 45,3
% chez les patients recevant Zerbaxa et de 33,3 % chez les patients recevant du méropénème dans l’essai clinique pédiatrique mené dans les infections intra -abdominales compliquées. L’incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 29,7
% chez les patients recevant Zerbaxa et d e 8,7 % chez les patients recevant du méropénème dans l’essai clinique pédiatrique mené sur les infections urinaires compliquées.
Dans les études cliniques, aucun signe d’hémolyse n’a été observé chez les patients ayant présenté un test de Coombs direct po sitif quel que soit le groupe de traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Surdosage
Il n'y a aucune expérience de surdosage avec Zerbaxa. La dose unique la plus élevée de Zerbaxa utilisée dans les essais cliniques était de 3 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam administrée à des volontaires sains.
En cas de surdosage, Zerbaxa doi t être arrêté et un traitement symptomatique administré .
Zerbaxa peut être éliminé par hémodialyse.
Environ 66 % du ceftolozane, 56
% du tazobactam et 51 % du métabolite M1 du tazobactam ont été éliminés par dialyse.