Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple ZEPATIER 50 mg/100 mg, comprimé pelliculé) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 7 novembre 2025.
Indications
ZEPATIER est indiqué pour le traitem ent de l'hépatite C chronique (HCC) chez les patients adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus pesant au moins 30 kg (voir rubriques 4.2 , 4.4 et 5.1).
Pour l'activité en fonction du génotype d u virus de l'hépatite C (VHC) , voir rubriques 4.4 et 5.1 .
Contre-indications
indications Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients avec i nsuffisance hépatique modérée ou sévère (Child -Pugh B ou C) (v oir rubriques 4.2 et 5.2).
Co- administration avec des inhibiteurs du polypeptide 1B
transportant des
anions organiques (OATP1B), tels que la rifampicine, l'atazanavir, le darunavir, le lopinavir , le saquinavir, le tipranavir, le cobicistat ou la ciclosporine (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Co- administration avec des inducteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A) ou de la P- glycoprotéine (P- gp), tels que l'efavirenz, la phénytoïne, la carbamazépine , le bosentan, l’étravirine, le modafinil ou le millepertuis ( Hypericum perforatum ) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse Prudence
Pas d'études chez la femme enceinte, pas d'effet délétère chez l'animal : ZEPATIER ne doit être utilisé que si le bénéfice justifie le risque fœtal ; en association à la ribavirine, contraception efficace obligatoire pendant et après le traitement.
Source française seule.
Les études de reproduction effectuées chez l’animal ne pe rmettant pas toujour s de prédire les effets chez l’Homme, ZEPATIER ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Déconseillé
Excrétion dans le lait chez l'animal : choisir entre arrêter l'allaitement ou ne pas débuter/arrêter le traitement.
Source française seule.
Une décision doit être prise soit d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter/ne pas débuter un traitement par ZEPATIER, en prenant en considération le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Élévations des ALAT Les élévations tardives des taux d'ALAT au cours du traitement sont directement lié es à l'exposition plasmatique au grazoprevir.
Pendant les études cliniques menées avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, moins de 1 % des patients ont présenté des élévations d’ALAT partant de valeurs normales jusqu’à des valeurs supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) , (voir rubrique 4.8).
Les élévations tardives des t aux d’ALAT sont survenues plus fréquemment chez les femmes (2% [11/652], les sujets asiatiques (2% [4/165]) et les sujets âgés de ≥ 65 ans (2% [3/187]) (voir rubrique s 4.8 et 5.2).
Ces élévations tardives d'ALAT ont généralement eu lieu pendant ou après la 8ème semaine de traitement.
Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’initiation du traitement, à la 8ème semaine de traitement, et dès lors que l’état clinique le justifie.
Pour les patients recevant 16 semaines de traiteme nt, un bilan hépatique supplémentaire doit être réalisé à la 12 ème semaine de traitement.
• Les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter leur médecin sans attendre en cas d’apparition d’une fatigue, d’une faiblesse, d’un manque d’appétit, de n ausées et vomissements, d’un ictère ou de selles décolorées.
• L’arrêt du traitement par ZEPATIER
doit être envisagé en cas de confirmation d’élévation du taux d’ALAT supérieur à 10 fois la LSN.
• Le traitement par ZEPATIER doit être arrêté si l’élévation des ALAT est accompagnée de signes ou symptômes d’inflammation hépatique ou d’une augmentation de la bilirubine conjuguée, de la phosphatase alcaline ou de l’ International Normalized Ratio ( INR).
Activité en fonction du génotype L’efficacité de ZEPATIER dans le traitement de l’infection par le VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 n’a pas été démontrée. ZEPATIER n’est pas recommandé chez les patients infectés par ces génotypes.
Retraitement L’efficacité de ZEPATIER chez les patients préalablement expo sés à ZEPATIER ou à des médicaments de la même classe thérapeutique que ZEPATIER (inhibiteurs de la NS5A ou de la NS3/4A autre s que le telaprevir, le simeprevrir et le boceprevir) n’a pas été démontrée (voir rubrique 5.1).
Interactions avec d’autres médicaments La co-administration de ZEPATIER et d’inhibiteurs de l’OATP1B est contre- indiquée car elle peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques d u grazoprevir .
La co- administration de ZEPATIER et d’inducteurs du CYP3A ou de la P -gp est contre- indiquée car elle peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprevir et entraîner une diminution de l’effet thérapeutique de ZEPATIER
(voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.2).
L’utilisation concomitante de ZEP ATIER avec des inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprevir et la co- administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Co-infection par le VHC et le VHB (virus de l’hépatite B) Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du tr aitement. Les patients co - infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur .
Utilisation chez les patients diabétiques Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l’instauration d’un traitement par antiviral d’action directe (AAD) contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des pa tients diabétiq ues débutant un traitement par antiviral d’action directe (AAD) doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la pr ise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par antiviral d’action directe (AAD) est instauré.
Population pédiatrique
ZEPATIER n’est pas indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
Excipients ZEPATIER contient du lactose monohydraté.
Ce médicament est contre - indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose - galactose (maladies héréditaires rares).
ZEPATIER contient 69,85 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 3,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2
g de sodium p our un adulte.
Interactions médicamenteuses
Effets potentiels d’autres médicaments s ur ZEPATIER Le grazoprevir est un substrat des transporteurs OATP1B. La co - administration de ZEPATIER et de médicaments qui inhibent les transporteurs OATP1B est contre- indiquée car elle peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique d u grazoprevir
(voir rubrique s 4.3 et 4.4).
L’elbasvir et le grazoprevir sont des substrats du CYP3A et de la P-gp. La co- administration d’inducteurs du CYP3A ou de la P-gp et de ZEPATIER est contre- indiquée car elle peut diminue r les concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprevir, ce qui peut entraîner une diminution de l’effet thérapeutique de ZEPATIER (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L’administration concomitante de ZEPATIER et d’inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprevir et n’est pas recommandée (voir tableau 2 et rubrique 4.4). L’administration concomitante de ZEPATIER et d’inhibiteurs de la P- gp devrait avoir un effet minimal sur les concentrations plasmatiques
de ZEPATIER.
Il n’est pas exclu que le grazoprevir soit un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Effets potentiels de ZEPATIER sur d’autres médicaments Chez l’Homme, l’elbasvir et le grazoprevir sont des i nhibiteurs du transporteur BCRP au niveau intestinal et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la BCRP co - administrés. L’elbasvir n’est pas un inhibiteur du CYP3A in vitro et le grazoprevir est un inhibiteur faible du CYP3A chez l’Homme. L’ad ministration concomitante de substrats du CYP3A avec le grazoprevir n’a pas entraîné d’augmentations cliniquement pertinentes des expositions aux substrats du CYP3A. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie des substrats du CYP3A n’est requis en cas d’association avec ZEPATIER.
L’elbasvir entraîne une inhibition minimale de la P-gp intestinale chez l’Homme et n’entraîne pas d’augmentations cliniquement significatives des concentrations de digoxine (un substrat de la P-gp), avec une augmentation de 11% de l’ASC plasmatique. D’après les données in vitro , le grazoprevir n’est pas un inhibiteur de la P-gp. L’elbasvir et le grazoprevir ne sont pas des inhibiteurs de l’OATP1B chez l’Homme. D’après les données in vitro , des interactions cliniquement signi ficatives avec ZEPATIER en tant qu’inhibiteur d’autres CYP, de UGT1A1, d’ estérases (CES1, CES2 et CatA), de OAT1, OAT3 et O C T2 ne sont p as attendues. D’après les données in vitro , une potentielle inhibition de la BSEP par le grazoprevir ne peut être exclue . D’après les données in vitro, il est peu probable que l’administration de doses multiples d’elbasvir ou de grazoprevir entraîne une induction de la bio transformation des médicaments
métabolisés par des isoformes du CYP.
Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K Etant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec ZEPATIER , une étroite surveillance des valeurs du rapp ort international normalisé (INR ) est recommandée .
Effet d’un traitement par antiviral d’act ion directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie La faible inhibition du CYP3A par le grazoprévir
peut augmenter les niveaux de s substrats du CYP3A.
De plus, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats du CYP3A peu vent être réduites par l'amélioration de la fonction hépatique qui survient lors d’un traitement par AAD en lien avec la clairance du VHC. Par conséquent, une surveillance étroite et une éventuelle adaptation de la posologie des substrats du CYP3A présentant un index thérapeutique étroit (par exemple, les inhibiteurs de la calcineurine) peuvent être nécessaires pendant le traitement, car les concentrations de médicament peuvent changer (voir le tableau 2).
Interactions entre ZEPATIER et d’autres médicament s Le tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses évaluées ou potentielles . Une flèche vers le haut "↑" ou vers le bas "↓" représente une variation de
l'exposition qui nécessite une surveillance ou un ajustement de la dose de ce médicament, ou que la co- administration est non recommandée ou contre-indiquée. Une flèche horizontale "↔" signifie qu’il n’y a pas de modification cliniquement significative d e l'exposition .
Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur les résultats d’études menées avec ZEPATIER ou avec l’ elbasvir (EBR) et le grazoprevir (GZR) pris individuellement , ou sont des interactions médicamenteuses susceptibles de surveni r avec l’elbasvir ou le grazoprevir. Le tableau n’est pas exhaustif.
Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques en cas d’association avec d’autres médicaments Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
AG EN T S DI M I N U AN T LA SÉC RÉT I ON D’ AC I DE Antagonistes des récepteurs H2 Famotidine (20 mg dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) / grazoprevir (100 mg dose unique)
↔ Elbasvir ASC 1,05 (0,92 ; 1,18) Cmax 1,11 (0,98 ; 1,26) C24 1,03 (0,91 ; 1,17) ↔ Grazoprevir ASC 1,10 (0,95 ; 1,28) Cmax 0,89 (0,71 ; 1,11) C24 1,12 (0,97 ; 1,30) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Inhibiteurs de la pompe à protons Pantoprazole
(40 mg une fois par jour) / elbasvir (50 mg dose unique) / grazoprevir (100 mg dose unique) ↔ Elbasvir ASC 1,05 (0,93 ; 1,18) Cmax 1,02 (0,92 ; 1,14) C24 1,03 (0,92 ; 1,17) ↔ Grazoprevir ASC 1,12 (0,96 ; 1,30) Cmax 1,10 (0,89 ; 1,37) C24 1,17 (1,02 ; 1,34) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Antiacides Hydroxyde d’aluminium ou de magnésium ; carbonate de calcium Interaction non étudiée.
Prévisible : ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir Aucun ajustement posologique n’est requis.
ANTIARYTHMIQUES Digoxine (0,25 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) ↔ Digoxine ASC 1,11 (1,02 ; 1,22) Cmax 1,47 (1,25 ; 1,73) (i nhibition de la P-gp) Aucun ajustement posologique n’est requis.
ANTICOAGULANTS D abigatran étexilate
Interaction non étudiée.
Prévisible : ↑ Dabigatran (i nhibition de la P-gp) Les concentrations de dabigatran peuvent augmenter en cas de co- administration avec l’elbasvir, avec une éventuelle augmentation d u risque hémorragique .
La surveillance clinique et biologique est recommandée.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
Antagonistes de la vitamine K Interaction non étudiée .
Il est recommandé de surveiller étroitement les valeurs d e l’INR avec tous les antagonistes de la vitamine K.
Ceci est dû aux changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec
ZEPATIER.
ANTIÉPILEPTIQUES Carbamazépine Phénytoïne Interaction non étudiée.
Prévisible : ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (i nduction du CYP3A ou de la P-gp) La co- administration est contre- indiquée.
ANTIFONGIQUES Kétoconazole (400 mg PO une fois par jour) / elbasvir mg dose unique) ↔ Elbasvir ASC 1,80 (1,41 ; 2,29) Cmax 1,29 (1,00 ; 1,66) C24 1,89 (1,37 ; 2,60) La co- administration n’est pas recommandée. (400 mg PO une fois par jour) / grazoprevir (100 mg dose unique) ↑ Grazoprevir ASC 3,02 (2,42 ; 3,76) Cmax 1,13 (0,77 ; 1,67) (inhibition du CYP3A) Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
ANTIMYCOBACTÉRIENS Rifampicine (600 mg IV dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique)
↔ Elbasvir ASC 1,22 (1,06 ; 1,40) Cmax 1,41 (1,18 ; 1,68) C24 1,31 (1,12 ; 1,53) La co- administration est contre- indiquée. (600 mg IV dose unique) / grazoprevir (200 mg dose unique) ↑ Grazoprevir ASC 10,21 (8,68 ; 12,00) Cmax 10,94 (8,92 ; 13,43) C24 1,77 (1,40 ; 2,24) (inhibition de l’OATP1B) (600 mg PO dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) ↔ Elbasvir ASC 1,17 (0,98 ; 1,39) Cmax 1,29 (1,06 ; 1,58) C24 1,21 (1,03 ; 1,43) (600 mg PO dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↑ Grazoprevir ASC 8,35 (7,38 ; 9,45) Cmax 6,52 (5,16 ; 8,24) C24 1,31 (1,12 ; 1,53) (inhibition de l’OATP1B) (600 mg PO une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Grazoprevir ASC 0,93 (0,75 ; 1,17) Cmax 1,16 (0,82 ; 1,65) C24 0,10 (0,07 ; 0,13) (inhibition de l’OATP1B et induction du CYP3A) ANTIASTHMATIQUES Montélukast (10 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg dose unique) ↔ Montelukast ASC 1,11 (1,01 ; 1,20) Cmax 0,92 (0,81 ; 1,06) C24 1,39 (1,25 ; 1,56) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
AN T AGON I ST E DE L’ EN DOT H ÉLI N E Bosentan Interaction non étudiée.
Prévisible : ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induction du CYP3A ou de la P-gp) La co- administration est contre- indiquée.
ANTIVIRAUX ANTI-VHC Sofosbuvir (400 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Sofosbuvir ASC 2,43 (2,12 ; 2,79) Cmax 2,27 (1,72 ; 2,99) ↔ GS-331007 ASC 1,13 (1,05 ; 1,21) Cmax 0,87 (0,78 ; 0,96) C24 1,53 (1,43 ; 1,63) Aucun ajustement posologique n’est requis.
PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE Millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée.
Prévisible : ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induction du CYP3A ou de la P-gp) La co- administration est contre- indiquée.
ANTIVIRAUX ANTI - VHB ET ANTIRÉTROVIRAUX
: INHIBITEURS NUCLÉOS(T)IDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE Ténofovir disoproxil fumarate (300 mg une fois par jour) /elbasvir (50 mg une fois par jour)
↔ Elbasvir ASC 0,93 (0,82 ; 1,05) Cmax 0,88 (0,77 ; 1,00) C24 0,92 (0,18 ; 1,05) ↔ Ténofovir ASC 1,34 (1,23 ; 1,47) Cmax 1,47 (1,32 ; 1,63) C24 1,29 (1,18 ; 1,41) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
(300 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Grazoprevir ASC 0,86 (0,55 ; 1,12) Cmax 0,78 (0,51 ; 1,18) C24 0,89 (0,78 ; 1,01) ↔ Ténofovir ASC 1,18 (1,09 ; 1,28) Cmax 1,14 (1,04 ; 1,25) C24 1,24 (1,10 ; 1,39) (300 mg une fois par jour / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (100 mg une fois par jour) ↔ Ténofovir ASC 1,27 (1,20 ; 1,35) Cmax 1,14 (0,95 ; 1,36) C24 1,23 (1,09 ; 1,40) Lamivudine Abacavir Entécavir Interaction non étudiée.
Prévisible : ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir ↔ Lamivudine ↔ Abacavir ↔ Entécavir Aucun ajustement posologique n’est requis.
Emtricitabine (200 mg une fois par jour) Interaction étudiée avec elvitegravir/cobicistat/emtricitabi ne/tenofovir/disoproxil fumarate (association à dose fixe) ↔Emtricitabine ACS 1,07 (1,03 ; 1,10) Cmax 0,96 (0,90 ; 1,02) C24 1,19 (1,13 ; 1,25) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
ANTIRÉTROVIRAUX
: INHIBITEURS DE LA PROTÉASE Atazanavir/ritonavir (300 mg une fois par jour) / ritonavir (100 mg une fois par jour) / elbasvir (50 mg une fois par jour)
↑ Elbasvir ASC 4,76 (4,07 ; 5,56) Cmax 4,15 (3,46 ; 4,97) C24 6,45 (5,51 ; 7,54) (c ombinaison de mécanismes, y compris l'inhibition du CYP3A) ↔ Atazanavir ASC 1,07 (0,98 ; 1,17) Cmax 1,02 (0,96 ; 1,08) C24 1,15 (1,02 ; 1,29) La co- administration est contre- indiquée. (300 mg une fois par jour) / ritonavir (100 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↑ Grazoprevir
ASC 10,58 (7,78 ; 14,39) Cmax 6,24 (4,42 ; 8,81) C24 11,64 (7,96 ; 17,02) ( combinaison de l’inhibition de l’OATP1B et du CYP3A) ↔ Atazanavir ASC 1,43 (1,30 ; 1,57) Cmax 1,12 (1,01 ; 1,24) C24 1,23 (1,13 ; 2,34) Darunavir/ritonavir (600 mg deux fois par jour) / ritonavir (100 mg deux fois par jour) / elbasvir (50 mg une fois par jour)
↔ Elbasvir ASC 1,66 (1,35 ; 2,05) Cmax 1,67 (1,36 ; 2,05) C24 1,82 (1,39 ; 2,39) ↔ Darunavir ASC 0,95 (0,86 ; 1,06) Cmax 0,95 (0,85 ; 1,05) C12 0,94 (0,85 ; 1,05) La co- administration est contre- indiquée.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
(600 mg deux fois par jour) / ritonavir (100 mg deux fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↑ Grazoprevir ASC 7,50 (5,92 ; 9,51) Cmax 5,27 (4,04 ; 6,86) C24 8,05 (6,33 ; 10,24) ( combinaison de l’inhibition de l’OATP1B et du CYP3A) ↔ Darunavir ASC 1,11 (0,99 ; 1,24) Cmax 1,10 (0,96 ; 1,25) C12 1,00 (0,85 ; 1,18) Lopinavir/ritonavir (400 mg deux fois par jour) / ritonavir (100 mg deux fois par jour) / elbasvir (50 mg une fois par jour)
↑ Elbasvir ASC 3,71 (3,05 ; 4,53) Cmax 2,87 (2,29 ; 3,58) C24 4,58 (3,72 ; 5,64) (c ombinaison de mécanismes, y compris l'inhibition du CYP3A) ↔ Lopinavir ASC 1,02 (0,93 ; 1,13) Cmax 1,02 (0,92 ; 1,13) C12 1,07 (0,97 ; 1,18) La co- administration est contre- indiquée. (400 mg deux fois par jour) / ritonavir (100 mg deux fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↑ Grazoprevir ASC 12,86 (10,25 ; 16,13) Cmax 7,31 (5,65 ; 9,45) C24 21,70 (12,99 ; 36,25) ( combinaison de l’inhibition de l’OATP1B et du CYP3A) ↔ Lopinavir ASC 1,03 (0,96 ; 1,16) Cmax 0,97 (0,88 ; 1,08) C12 0,97 (0,81 ; 1,15) Saquinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Atazanavir Interaction non étudiée.
Prévisible : ↑ Grazoprevir (c ombinaison de mécanismes , y compris l'inhibition d u CYP3A) La co- administration est contre- indiquée.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
ANTIRÉTROVIRAUX
: INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE Éfavirenz (600 mg une fois par jour) /elbasvir (50 mg une fois par jour)
↓ Elbasvir ASC 0,46 (0,36 ; 0,59) Cmax 0,55 (0,41 ; 0,73) C24 0,41 (0,28 ; 0,59) (induction du CYP3A ou de la P-gp) ↔ Éfavirenz ASC 0,82 (0,78 ; 0,86) Cmax 0,74 (0,67 ; 0,82) C24 0,91 (0,87 ; 0,96) La co- administration est contre- indiquée. (600 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↓ Grazoprevir ASC 0,17 (0,13 ; 0,24) Cmax 0,13 (0,09 ; 0,19) C24 0,31 (0,25 ; 0,38) (induction du CYP3A ou de la P-gp) ↔ Éfavirenz ASC 1,00 (0,96 ; 1,05) Cmax 1,03 (0,99 ; 1,08) C24 0,93 (0,88 ; 0,98) Étravirine Interaction non étudiée.
Prévisible : ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induction du CYP3A ou de la P-gp) La co- administration est contre- indiquée.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
Rilpivirine (25 mg une fois par jour) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Elbasvir ASC 1,07 (1,00, 1,15) Cmax 1,07 (0,99 ; 1,16) C24 1,04 (0,98 ; 1,11) ↔ Grazoprevir ASC 0,98 (0,89 ; 1,07) Cmax 0,97 (0,83 ; 1,14) C24 1,00 (0,93 ; 1,07) ↔ Rilpivirine ASC 1,13 (1,07 ; 1,20) Cmax 1,07 (0,97 ; 1,17) C24 1,16 (1,09 ; 1,23) Aucun ajustement posologique n’est requis.
ANTIRÉTROVIRAUX
: INHIBITEURS DU TRANSFERT DE BRIN DE L’ I N TÉGRASE Dolutégravir
(50 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour)
↔ Elbasvir ASC 0,98 (0,93 ; 1,04) Cmax 0,97 (0,89 ; 1,05) C24 0,98 (0,93 ; 1,03) ↔ Grazoprevir ASC 0,81 (0,67 ; 0,97) Cmax 0,64 (0,44 ; 0,93) C24 0,86 (0,79 ; 0,93) ↔ Dolutégravir ASC 1,16 (1,00 ; 1,34) Cmax 1,22 (1,05 ; 1,40) C24 1,14 (0,95 ; 1,36) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Raltégravir (400 mg dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) ↔ Elbasvir ASC 0,81 (0,57 ; 1,17) Cmax 0,89 (0,61 ; 1,29) C24 0,80 (0,55 ; 1,16) ↔ Raltégravir ASC 1,02 (0,81 ; 1,27) Cmax 1,09 (0,83 ; 1,44) C12 0,99 (0,80 ; 1,22) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
(400 mg deux fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Grazoprevir ASC 0,89 (0,72 ; 1,09) Cmax 0,85 (0,62 ; 1,16) C24 0,90 (0,82 ; 0,99) ↔ Raltégravir ASC 1,43 (0,89 ; 2,30) Cmax 1,46 (0,78 ; 2,73) C12 1,47 (1,08 ; 2,00) ANTIRÉTROVIRAUX : AUTRE Elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (association à dose fixe) Elvitegravir (150 mg une fois par jour) / cobicistat (150 mg une fois par jour) / emtricitabine (200 mg une fois par jour) / tenofovir disoproxil fumarate (300 mg une fois pa r jour) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (100 mg une fois par jour)
↑ Elbasvir ASC 2,18 (2,02 ; 2,35) Cmax 1,91 (1,77 ; 2,05) C24 2,38 (2,19 ; 2,60) (i nhibition du CYP3A et de l’OATP1B) ↑ Grazoprevir ASC 5,36 (4,48 ; 6,43) Cmax 4,59 (3,70 ; 5,69) C24 2,78 (2,48 ; 3,11) (i nhibition du CYP3A et de l’OATP1B) ↔ Elvitegravir ASC 1,10 (1,00 ; 1,21) Cmax 1,02 (0,93 ; 1,11) C24 1,31 (1,11 ; 1,55) ↔ Cobicistat ASC 1,49 (1,42 ; 1,57) Cmax 1,39 (1,29 ; 1,50) ↔ Emtricitabine ASC 1.07 (1.03, 1.10) Cmax 0.96 (0.90, 1.02) C24 1.19 (1.13, 1.25) ↔ Tenofovir ASC 1.18 (1.13, 1.24) Cmax 1.25 (1.14, 1.37) C24 1.20 (1.15, 1.26) La co- administration
avec ZEPATIER est contre-indiquée.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
INHIBITEURS DE LA HMG- CoA RÉDUCTASE Atorvastatine (20 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour)
↑ Atorvastatine ASC 3,00 (2,42 ; 3,72) Cmax 5,66 (3,39 ; 9,45) (p rincipalement lié à l'inhibition de la BCRP intestinale) ↔ Grazoprevir ASC 1,26 (0,97 ; 1,64) Cmax 1,26 (0,83 ; 1,90) C24 1,11 (1,00 ; 1,23) La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour en cas de co- administration avec ZEPATIER. (10 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↑ Atorvastatine ASC 1,94 (1,63 ; 2,33) Cmax 4,34 (3,10 ; 6,07) C24 0,21 (0,17 ; 0,26) Rosuvastatine (10 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↑ Rosuvastatine ASC 1,59 (1,33 ; 1,89) Cmax 4,25 (3,25 ; 5,56) C24 0,80 (0,70 ; 0,91) (inhibition de la BCRP intestinale) ↔ Grazoprevir ASC 1,16 (0,94 ; 1,44) Cmax 1,13 (0,77 ; 1,65) C24 0,93 (0,84 ; 1,03) La dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour en cas de co- administration avec ZEPATIER.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
(10 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↑ Rosuvastatine ASC 2,26 (1,89 ; 2,69) Cmax 5,49 (4,29 ; 7,04) C24 0,98 (0,84 ; 1,13) (inhibition de la BCRP intestinale) ↔ Elbasvir ASC 1,09 (0,98 ; 1,21) Cmax 1,11 (0,99 ; 1,26) C24 0,96 (0,86 ; 1,08) ↔ Grazoprevir ASC 1,01 (0,79 ; 1,28) Cmax 0,97 (0,63 ; 1,50) C24 0,95 (0,87 ; 1,04) Fluvastatine Lovastatine Simvastatine Interaction non étudiée.
Prévisible : ↑ Fluvastatine (p rincipalement lié à l'inhibition de la BCRP intestinale) ↑ Lovastatine (inhibition du CYP3A) ↑ Simvastatine (p rincipalement lié à l'inhibition de la BCRP intestinale et à l’inhibition du CYP3A) La dose de fluvastatine, de lovastatine ou de simvastatine ne doit pas dépasser mg par jour en cas de co- administration avec ZEPATIER.
Pitavastatine (1 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Pitavastatine ASC 1,11 (0,91 ; 1,34) Cmax 1,27 (1,07 ; 1,52) ↔ Grazoprevir ASC 0,81 (0,70 ; 0,95) Cmax 0,72 (0,57 ; 0,92) C24 0,91 (0,82 ; 1,01) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
Pravastatine (40 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Pravastatine ASC 1,33 (1,09 ; 1,64) Cmax 1,28 (1,05 ; 1,55) ↔ Elbasvir ASC 0,98 (0,93 ; 1,02) Cmax 0,97 (0,89 ; 1,05) C24 0,97 (0,92 ; 1,02) ↔ Grazoprevir ASC 1,24 (1,00 ; 1,53) Cmax 1,42 (1,00 ; 2,03) C24 1,07 (0,99 ; 1,16) Aucun ajustement posologique n’est requis.
IMMUNOSUPPRESSEURS Ciclosporine
(400 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Elbasvir ASC 1,98 (1,84 ; 2,13) Cmax 1,95 (1,84 ; 2,07) C24 2,21 (1,98 ; 2,47) ↑ Grazoprevir ASC 15,21 (12,83 ; 18,04) Cmax 17,00 (12,94 ; 22,34) C24 3,39 (2,82 ; 4,09) (due en partie à l’inhibition de l’OATP1B et du CYP3A) ↔ Ciclosporine ASC 0,96 (0,90 ; 1,02) Cmax 0,90 (0,85 ; 0,97) C12 1,00 (0,92 ; 1,08) La co- administration est contre- indiquée.
Mycophénolate mofétil (1 000 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Elbasvir ASC 1,07 (1,00 ; 1,14) Cmax 1,07 (0,98 ; 1,16) C24 1,05 (0,97 ; 1,14) ↔ Grazoprevir ASC 0,74 (0,60 ; 0,92) Cmax 0,58 (0,42 ; 0,82) C24 0,97 (0,89 ; 1,06) ↔ Acide mycophénolique ASC 0,95 (0,87 ; 1,03) Cmax 0,85 (0,67 ; 1,07) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
Prednisone (40 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Elbasvir ASC 1,17 (1,11 ; 1,24) Cmax 1,25 (1,16 ; 1,35) C24 1,04 (0,97 ; 1,12) ↔ Grazoprevir ASC 1,09 (0,95 ; 1,25) Cmax 1,34 (1,10 ; 1,62) C24 0,93 (0,87 ; 1,00) ↔ Prednisone ASC 1,08 (1,00 ; 1,17) Cmax 1,05 (1,00 ; 1,10) ↔ Prednisolone ASC 1,08 (1,01 ; 1,16) Cmax 1,04 (0,99 ; 1,09) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Tacrolimus (2 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Elbasvir ASC 0,97 (0,90 ; 1,06) Cmax 0,99 (0,88 ; 1,10) C24 0,92 (0,83 ; 1,02) ↔ Grazoprevir ASC 1,12 (0,97 ; 1,30) Cmax 1,07 (0,83 ; 1,37) C24 0,94 (0,87 ; 1,02) ↑ Tacrolimus ASC 1,43 (1,24 ; 1,64) Cmax 0,60 (0,52 ; 0,69) C12 1,70 (1,49 ; 1,94) (inhibition du CYP3A) Un suivi régulier des concentrations sanguines en tacrolimus, des modifications de la fonction rénale, des événements indésirables associés au tacrolimus est recommandé dès l’initiation de la co- administration . Une surveillance étroite et une éventuelle adaptation de la po sologie du tacrolimus peuvent être nécessaires pendant le traitement, car les concentrations de tacrolimus peuvent diminuer en lien avec
la clairance du VHC.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
INHIBITEUR DE KINASES Sunitinib Interaction non étudiée.
Prévisible : ↑ Sunitinib (peut être lié à l'inhibition de la BCRP intestinale) La co- administration de ZEPATIER avec le sunitinib peut augmenter les concentrations de sunitinib entraînant un risque accru d' évènements indésirables associés au sunitinib.
Utiliser avec précaution ; un ajustement posologique du sunitinib peut être nécessaire.
TRAITEMENT DE SUBSTITUTION AUX OPIOÏDES Buprénorphine/naloxone (8 mg/2 mg dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique)
↔ Elbasvir ASC 1,22 (0,98 ; 1,52) Cmax 1,13 (0,87 ; 1,46) C24 1,22 (0,99 ; 1,51) ↔ Buprénorphine ASC 0,98 (0,89 ; 1,08) Cmax 0,94 (0,82 ; 1,08) C24 0,98 (0,88 ; 1,09) ↔ Naloxone ASC 0,88 (0,76 ; 1,02) Cmax 0,85 (0,66 ; 1,09) Aucun ajustement posologique n’est requis. (8-24 mg/2-6 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Grazoprevir ASC 0,80 (0,53 ; 1,22) Cmax 0,76 (0,40 ; 1,44) C24 0,69 (0,54 ; 0,88) ↔ Buprénorphine ASC 0,98 (0,81 ; 1,19) Cmax 0,90 (0,76 ; 1,07) Méthadone (20-120 mg une fois par jour) /elbasvir (50 mg une fois par jour) ↔ R-méthadone ASC 1,03 (0,92 ; 1,15) Cmax 1,07 (0,95 ; 1,20) C24 1,10 (0,96 ; 1,26) ↔ S-méthadone ASC 1,09 (0,94 ; 1,26) Cmax 1,09 (0,95 ; 1,25) C24 1,20 (0,98 ; 1,47) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
(20-150 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ R-méthadone ASC 1,09 (1,02 ; 1,17) Cmax 1,03 (0,96 ; 1,11) ↔ S-méthadone ASC 1,23 (1,12 ; 1,35) Cmax 1,15 (1,07 ; 1,25) CONTRACEPTIFS ORAUX Éthinylestradiol (EE) / Lévonorgestrel (LNG) (EE 0,03 mg/LNG 0,15 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour)
↔ EE ASC 1,01 (0,97 ; 1,05) Cmax 1,10 (1,05 ; 1,16) ↔ LNG ASC 1,14 (1,04 ; 1,24) Cmax 1,02 (0,95 ; 1,08) Aucun ajustement posologique n’est requis. (EE 0,03 mg/LNG 0,15 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ EE ASC 1,10 (1,05 ; 1,14) Cmax 1,05 (0,98 ; 1,12) ↔ LNG ASC 1,23 (1,15 ; 1,32) Cmax 0,93 (0,84 ; 1,03) CHÉLATEURS DU PHOSPHATE Acétate de calcium
(2 668 mg dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) / grazoprevir (100 mg dose unique)
↔ Elbasvir ASC 0,92 (0,75 ; 1,14) Cmax 0,86 (0,71 ; 1,04) C24 0,87 (0,70 ; 1,09) ↔ Grazoprevir ASC 0,79 (0,68 ; 0,91) Cmax 0,57 (0,40 ; 0,83) C24 0,77 (0,61 ; 0,99) Aucun ajustement posologique n’est requis.
Carbonate de sevelamer (2 400 mg dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) / grazoprevir (100 mg dose unique) ↔ Elbasvir ASC 1,13 (0,94 ; 1,37) Cmax 1,07 (0,88 ; 1,29) C24 1,22 (1,02 ; 1,45) ↔ Grazoprevir ASC 0,82 (0,68 ; 0,99) Cmax 0,53 (0,37 ; 0,76) C24 0,84 (0,71 ; 0,99) Médicaments par classes thérapeutique s Effets sur les concentrations du médicament.
Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) Recommandation concernant la co- administration avec ZEPATIER
SÉDATIFS Midazolam (2 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) ↔ Midazolam ASC 1,34 (1,29 ; 1,39) Cmax 1,15 (1,01 ; 1,31) Aucun ajustement posologique n’est requis.
AGENTS STIMULANT S Modafinil Interaction non étudiée.
Prévisible : ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induction du CYP3A ou de la P-gp) La co- administration est contre- indiquée.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Effets indésirables
Troubles d u métabolisme et de la nutrition : 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- D iminution de l'appétit
Affections psychiatriques : 3
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Insomnie
- anxiété
- dépression
Affections du système nerveux : 2
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Céphalées
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Etourdissements
Affections gastro-intestinales : 7
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- N ausées
- diarrhée
- constipation
- douleur abdominale haute
- douleur abdominale grave
- sécheresse buccale
- vomissements
Affections de la peau et du tissu sous -cutané : 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Prurit
- alopécie
Affections musculo- squelettiques et systémiques : 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Arthralgie
- myalgie
T roubles généraux et anomalies au site d ’ administration : 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Fatigue
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Asthénie
- irritabilité
3
- Fréquence non précisée
- accid ent ischémique transitoire grave
- anémie grave
- Élévations tardives des taux sériques d es ALAT — généralement à la 8 ème semaine de traitement ou ultérieurement
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité d’emploi La sécurité d’emploi de ZEPATIER
a été évaluée sur la base de études contrôlé es versus placebo et de 7 études cliniques de phases
II et III non cont rôlées menées chez environ 2 patients présentant une hépatite
C chronique et une maladie hépatique
compensée (avec ou sans cirrhose).
Dans l es études cliniques , l es effets indésirables les plus fréquemment rapportés (plus de 10 %) étaient une fatigue et des céphalées.
Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont présenté des effets indésirables graves (d ouleurs abdominales, accid ent ischémique transitoire et anémie). Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont arrêté définitivement le traitement en raison d’effets indésirables.
La fréquence des effets indésirables graves et les arrêts définitifs de traitement en raison d’effets indésirables chez les patients atteints de cirrhose compensée étaient comparables à ceux observés chez les patients non cirrhotiques.
Lorsque l’association elbasvir/grazoprevir a été étudiée avec la ribavirine , les effets indésirables les plus fréquents sous traitement par
elbasvir/grazoprevir en association avec la
ribavirine étaient co mparables au
profil de sécurité connu de la ribavirine.
Résumé des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez les patients prenant ZEPATIER sans ribavirine pendant 12 semaines.
Les effets indésirables ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
Tableau 3 : Effets indésirables identifiés avec ZEPATIER * Fréquence Effets indésirables Troubles d u métabolisme et de la nutrition :
Fréquent D iminution de l'appétit Affections psychiatriques :
Fréquent Insomnie, anxiété, dépression Affections du système nerveux :
Très fréquent Céphalées Fréquent Etourdissements Affections gastro-intestinales :
Fréquent N ausées, diarrhée, constipation, douleur abdominale haute , douleur abdominale, sécheresse buccale, vomissements Affections de la peau et du tissu sous -cutané :
Fréquent Prurit, alopécie Affections musculo- squelettiques et systémiques :
Fréquent Arthralgie, myalgie T roubles généraux et anomalies au site d ’ administration :
Très fréquent Fatigue Fréquent Asthénie, irritabilité *Sur la base des données groupées des patients traités par ZEPATIER pendant 12
semaines sans ribavirine Description de certains effets indésirables Anomalies biologiques Les modifications
de certains paramètres biologiques sont décrites dans le tableau 4.
Tableau 4 : Sélection d’anomalies biologiques survenant au cours du traitement Paramètres biologiques
ZEPATIER * N = 834
n (%) ALAT (UI/L) 5,1-10,0 × LSN† (Grade 3) 6 (0,7%) >10,0 × LSN (Grade 4) 6 (0,7%) Bilirubin e totale (mg/dL)
2,6-5,0 × LSN (Grade 3) 3 (0,4%) >5,0 × LSN (Grade 4) 0 *Sur la base des données groupées de s patients traité s avec ZEPATIER pendant 12
semaines sans ribavirine.
†LSN : Limite Supérieure de la Normale selon les tests biologiques.
Élévations tardives
des taux sériques d es ALAT Au cours d es études cliniques menées avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, quelle que soit la durée de traitement, moins de 1 % (13/1 690) des patients ont présenté des élévations d es ALAT partant des valeurs normales jusqu’à des valeurs supérieures à 5 fois la lim ite supérieure de la normale (LSN), généralement à la 8 ème semaine de traitement ou ultérieurement (délai d’apparition moyen : 10 semaines ; intervalle : 6 à 12 semaines). C es élévations tardives des ALAT étaient généralement asymptomatiques.
Dans la majorité des cas, les élévations tardives des ALAT se sont résolues avec la poursuite du traitement par ZEPATIER ou après la fin de celui - ci (voir rubrique 4.4).
Les élévations tardives des ALAT ont été plus fréquentes chez les patients ayant des c oncentrations plasmatiques élevées de grazoprevir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2). La durée de traitement n’a pas eu d’effet sur l’incidence des élévations tardives d es ALAT. La cirrhose n’était pas un facteur de risque d’élévations tardives des ALAT. Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont présenté des élévations d es ALAT > 2,5 à 5 fois la LSN au cours du traitement ; il n'y a pas eu d'interruption
de traitement en raison de ces élévations d es ALAT.
Population pédiatriq ue L'évaluation de l a sécurité de Zepatier chez les enfants âgés de 12 ans et plus est basée sur les données d'une étude clinique en ouvert de Phase 2b incluant 22 patients qui ont été traités par Zepatier pendant semaines. Les effets indésirables observés étaient concordants
avec ceux observés dans les études cliniques de Zepatier chez l es adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables
suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Surdosage
Chez l’Homme, les données de surdosage avec ZEPATIER sont limitées. La dose maximale d’elbasvir était de 200 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 800
mg. La dose maximale de grazoprevir était de 1000
mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1600 mg. Dans ces études chez des volontaires sains, la fréquence et la gravité des effets ind ésirables étaient identiques à celles rapporté e s dans le groupe placebo.
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes ou symptômes d’effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.
L’elbasvir ou le grazoprevir ne sont pas éliminés par hémodialyse.
Il n’est pas attendu que l’elbasvir et le grazoprevir soient éliminés par dialyse péritonéale.