Avibactam

Réactions d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales peuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8).

En cas de réactions d’hypersensibilité, le traitement par Zavicefta doit être immédiatement arrêté et des mesures d’urgence appropriées doivent être instaurées.

Des réactions d'hypersensibilité évoluant vers le syndrome de Kounis (artériospasme coronarien allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont été rapportées.

Avant l’instauration du traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d’hypersensibilité à la ceftazidime, à d’autres céphalosporines ou à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines. Des précautions doivent être prises si la ceftazidime/avibactam est administrée à des patients présentant des antécédents d'hypersensibilité non sévère aux pénicillines, aux monobactames ou aux carbapénèmes.

Des réactions cutanées indésirables sévères (SCARs), y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), susceptibles de menacer le pronostic vital ou d’entraîner le décès, ont été rapportées avec une fréquence indéterminée au cours du traitement par ceftazidime (voir rubrique4.8).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite pour les réactions cutanées.

En présence de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, Zavicefta doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient présente une réaction grave telle qu’un SJS, une NET, un syndrome DRESS ou une PEAG en lien avec l’utilisation de la ceftazidime, le traitement par Zavicefta ne doit à aucun moment être repris chez ce patient.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile Une diarrhée associée à Clostridioides difficile a été rapportée avec la ceftazidime/avibactam et sa sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de Zavicefta (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par Zavicefta et l’administration d’un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Insuffisance rénale

La ceftazidime et l’avibactam sont éliminés par les reins. Par conséquent, la posologie doit être réduite en fonction du degré d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Des séquelles neurologiques, incluant des tremblements, myoclonies, état de mal épileptique non convulsif, convulsions, encéphalopathie et coma, ont été occasionnellement rapportées avec la ceftazidime dans des cas où la posologie n’a pas été réduite chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une surveillance étroite de la clairance de la créatinine estimée est conseillée. Chez certains patients, particulièrement au début du traitement de leur infection, la clairance de la créatinine estimée d’après la créatininémie peut changer rapidement.

Néphrotoxicité Le traitement concomitant par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par exemple furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale.

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs) et risque potentiel d’anémie hémolytique Une positivation du test direct à l’antiglobuline (TDA ou test de Coombs) s’observe avec l’utilisation de la ceftazidime/avibactam qui peut interférer avec le test de compatibilité sanguine et/ou provoquer une anémie hémolytique auto-immune induite par les médicaments (voir rubrique 4.8). Si la séroconversion du TDA chez des patients recevant Zavicefta a été très fréquente dans les études cliniques (les valeurs moyennes estimées des séroconversions au cours des études de phase 3 variaient de 3.2 à 20.8 % chez les patients qui avaient un test de Coombs négatif à l’inclusion et au moins à un test de suivi), aucun signe d’hémolyse n’a été observé chez les patients ayant eu un résultat positif au TDA sous traitement. Cependant, la possibilité qu’une anémie hémolytique survienne lors d’un traitement par Zavicefta ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zavicefta.

Limites des données cliniques Les études cliniques d’efficacité et de sécurité de Zavicefta ont été conduites dans les IIAc, les IVUc et les PN (y compris les PAVM).

Infections intra-abdominales compliquées chez les adultes Dans deux études menées chez des patients ayant une IIAc, le diagnostic le plus fréquent (environ 42 %) était une perforation de l’appendice ou un abcès péri-appendiculaire. Environ 87 % des patients avaient un score APACHE II ≤ 10 et 4 % avaient une bactériémie à l’inclusion. Des décès sont survenus chez 2,1 % (18/857) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole et chez 1,4 % (12/863) des patients ayant reçu du méropénème.

Dans le sous-groupe de patients ayant à l’inclusion une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, des décès sont survenus chez 16,7 % (9/54) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole et chez 6,8 % (4/59) des patients ayant reçu du méropénème. Les patients avec une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min ont reçu une dose plus faible de Zavicefta que celle actuellement recommandée pour les patients de ce sous-groupe.

Infections des voies urinaires compliquées chez les adultes Dans deux études menées chez des patients ayant une IVUc, 381/1091 (34,9 %) des patients ont été inclus avec une IVUc sans pyélonéphrite alors que 710 (65,1%) ont été inclus avec une pyélonéphrite aiguë (population mMITT). Un total de 81 patients avec IVUc (7,4 %) avait une bactériémie à l’inclusion.

Pneumonies nosocomiales (dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique) chez les adultes Dans une seule étude menée chez des patients présentant une pneumonie nosocomiale, 280/808 (34,7 %) avaient une PAVM et 40/808 (5 %) avaient une bactériémie à l’inclusion.

Patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées L’utilisation de la ceftazidime/avibactam pour traiter les patients présentant des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif pour qui les options thérapeutiques sont limitées, est basée sur l’expérience avec la ceftazidime seule et sur les analyses de la relation pharmacocinétique- pharmacodynamique de la ceftazidime/avibactam (voir rubrique 5.1).

Spectre d’activité de la ceftazidime/avibactam La ceftazidime a peu ou aucune activité contre la majorité des bactéries à Gram positif et des anaérobies (voir rubriques 4.2 et 5.1). D’autres antibiotiques devront être utilisés si ces pathogènes sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection.

L’avibactam est un inhibiteur de nombreuses enzymes qui inactivent la ceftazidime, dont les β- lactamases de classe Ambler A et C. L’avibactam n’inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β- lactamases) et n’est pas capable d’inhiber beaucoup d’enzymes de classe D (voir rubrique 5.1).

Organismes non sensibles L’utilisation prolongée peut favoriser la prolifération d’organismes non sensibles (par exemple entérocoques, champignons), ce qui peut nécessiter l’interruption du traitement ou d’autres mesures appropriées.

Interactions avec les tests de laboratoire La ceftazidime peut interférer avec les réactifs contenant du cuivre (solutions de Benedict, de Fehling, Clinitest) utilisées pour la détection de la glycosurie conduisant à des faux positifs. La ceftazidime n’interfère pas avec les tests enzymatiques de mesure de la glycosurie.

Régime contrôlé en sodium Ce médicament contient environ 146 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 7,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 22 % de l’apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l’OMS. Zavicefta est considéré comme ayant une teneur élevée en sodium. Ceci doit être pris en compte lors de l’administration de Zavicefta à des patients qui suivent un régime hyposodé.

Zavicefta peut être dilué avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique 6.6), et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

Population pédiatrique

Il existe un risque potentiel de surdosage, en particulier chez les patients pédiatriques de la naissance jusqu’à moins de 12 mois. La prudence est requise lors du calcul du volume d’administration de la dose (voir rubriques 4.9 et 6.6).

In vitro, l’aztréonam et l’avibactam sont des substrats des transporteurs OAT1 et OAT3, ce qui pourrait contribuer à une captation active dans le compartiment sanguin et, par conséquent, affecter l’excrétion rénale. Le probénécide (un puissant inhibiteur de l’OAT) inhibe la captation de l’avibactam de 56 à 70 % in vitro et peut donc modifier l’élimination de l’avibactam en cas d’administration concomitante. Etant donné qu’aucune étude clinique d’interaction entre l’aztréonam-avibactam et le probénécide n’a été réalisée, la co-administration avec du probénécide est déconseillée.

L’aztréonam n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. In vitro, l’avibactam n’a montré aucune inhibition significative des enzymes du cytochrome P450 et aucune induction du cytochrome P450 aux concentrations cliniquement pertinentes. L’avibactam n’inhibe pas les principaux transporteurs rénaux ou hépatiques in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes.

Par conséquent, le potentiel d’interaction médicamenteuse via ces mécanismes est estimé faible.

Un surdosage peut provoquer une encéphalopathie, une confusion, une épilepsie, des troubles de la conscience et des troubles mouvements anormaux, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Si nécessaire, l’aztréonam et l’avibactam peuvent être partiellement éliminés par hémodialyse.

Au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures, 38 % de la dose d’aztréonam et 55 % de la dose d’avibactam sont éliminés.