Tofacitinib

Résumé du profil de tolérance

Polyarthrite rhumatoïde

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les infections graves les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée. D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).

Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants : céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures (3,8 %), infection virale des voies aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).

Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant le traitement en raison d’un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la pneumonie (0,15 %).

Rhumatisme psoriasique Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

Spondylarthrite ankylosante Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

Rectocolite hémorragique Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour au cours des études d’induction étaient des céphalées, des rhinopharyngites, des nausées et des arthralgies.

Au cours des études d’induction et d’entretien, dans les groupes de traitement tofacitinib et placebo, les catégories les plus fréquentes d’effets indésirables graves étaient les affections gastro-intestinales et les infections, et l’effet indésirable grave le plus fréquent était l’aggravation de la RCH.

Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients atteints de RCH traités avec tofacitinib était cohérent avec le profil de sécurité de tofacitinib dans l’indication de PR.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 8 : Effets indésirables Classe de système d'organes Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare < 1/10 000 Indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles) Infections et infestations Pneumonie Grippe Zona Infection des voies urinaires Sinusite Bronchite Rhinopharyngite Pharyngite Tuberculose Diverticulite Pyélonéphrite Cellulite Herpès simplex Gastro-entérite virale Infection virale

Septicémie Sepsis urinaire TB disséminée Bactériémie Pneumonie à Pneumocystis jirovecii Pneumonie à pneumocoque Pneumonie bactérienne Infection à cytomégaloviru s Arthrite bactérienne Tuberculose du système nerveux central Méningite à cryptocoque Fasciite nécrosante Encéphalite Bactériémie à staphylocoque Infection à complexe Mycobacteriu m avium Infection mycobacté- rienne atypique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Cancer du poumon Cancers cutanés non mélanomateux Lymphome Classe de système d'organes Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare < 1/10 000 Indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles) Affections hématologique s et du système lymphatique Lymphopénie Anémie Leucopénie Neutropénie

Affections du système immunitaire Hypersensibilité * Angioœdème* Urticaire* Troubles du métabolisme et de la nutrition Dyslipidémie Hyperlipidémie Déshydratation

Affections psychiatriques Insomnie Affections du système nerveux Céphalées Paresthésies Affections cardiaques Infarctus du myocarde

Affections vasculaires Hypertension Maladie thromboembolique veineuse**

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Dyspnée Congestion des sinus

Affections gastro- intestinales Douleurs abdominales Vomissements Diarrhée Nausées Gastrite Dyspepsie

Affections hépatobiliaires Stéatose hépatique Enzymes hépatiques augmentées Transaminases augmentées Gamma-glutamyl transférase augmentée Exploration fonctionnelle hépatique anormale

Affections de la peau et du tissu sous- cutané Éruption cutanée Acné Érythème Prurit

Affections musculo- squelettiques et systémiques Arthralgie Tuméfaction articulaire Tendinite Douleur musculo- squelettique

Classe de système d'organes Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare < 1/10 000 Indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles) Troubles généraux et anomalies au site d’administrati on Œdème périphérique Fièvre Fatigue

Investigations

Créatine phosphokinase sanguine augmentée Créatinine sanguine augmentée Cholestérol sanguin augmenté Lipoprotéines de faible densité (LDL) augmentées Prise de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions Entorse d’un ligament Claquage de muscle

* Données issues des notifications spontanées ** La maladie thromboembolique veineuse comprend l’embolie pulmonaire (EP), la thrombose veineuse profonde (TVP), la thrombose veineuse rétinienne, et la Thrombose des Sinus Veineux Cérébraux

Description de certains effets indésirables

Maladie thromboembolique veineuse

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste étude randomisée post-autorisation (N = 4 362) évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 5.1). La majorité de ces événements ont été graves et certains ont entraîné des décès. Les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,17 (0,08 – 0,33), de 0,50 (0,32 – 0,74) et de 0,06 (0,01 – 0,17) patient avec des événements pour 100 patient-années.

Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l’EP a été respectivement de 2,93 (0,79 – 10,83) et de 8,26 (2,49 – 27,43) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Chez les patients traités par tofacitinib chez lesquels une EP a été observée, la majorité (97 %) présentait des facteurs de risque de MTEV.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3, aucun événement de MTEV n’a été observé chez les 420 patients (233 patient-années d’observation) recevant du tofacitinib jusqu’à 48 semaines.

Rectocolite hémorragique (RCH) Au cours de l’essai d’extension en cours portant sur la RCH, des cas d’EP et de TVP ont été observés chez des patients utilisant 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et présentant un ou plusieurs facteurs de risque de MTEV sous-jacents.

Infections

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes recevant tofacitinib en monothérapie 5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).

Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).

Le taux d’incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période contrôlée contre placebo allant jusqu’à 16 semaines, la fréquence des infections dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo (187 patients) était de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu’à 48 semaines, la fréquence des infections était de 35,1 %.

Rectocolite hémorragique Au cours des études d’induction randomisées de phase 2/3, de 8 semaines, les taux de patients présentant des infections étaient de 21,1 % (198 patients) dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour contre 15,2 % (43 patients) dans le groupe placebo. Dans l’étude d’entretien randomisée de phase 3, de 52 semaines, les taux de patients présentant des infections étaient de 35,9 % (71 patients) dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 39,8 % (78 patients) dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour, contre 24,2 % (48 patients) dans le groupe placebo.

Sur l’ensemble de l’expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib, les infections les plus fréquemment rapportées étaient les rhinopharyngites, qui sont survenues chez 18,2 % des patients (211 patients).

Sur l’ensemble de l’expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib, le taux d’incidence global des infections était de 60,3 événements pour 100 patient-années (concernant 49,4 % des patients ; pour un total de 572 patients).

Infections graves

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour 100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour 100 patient-années pour le groupe MTX.

Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation dose-dépendante des infections graves a été observée avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 4.4).

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient de 2,86 (2,41 ; 3,37), de 3,64 (3,11 ; 4,23) et de 2,44 (2,02 ; 2,92) patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves était de 1,17 (0,92 ; 1,50) et de 1,48 (1,17 ; 1,87) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave (méningite aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant des événements pour 100 patient-années.

Rectocolite hémorragique Les taux d’incidence et les types d’infections graves au cours des études cliniques de la RCH ont été généralement similaires à ceux qui avaient été rapportés au cours des études cliniques de la PR pour les groupes de traitement avec tofacitinib en monothérapie.

Infections graves chez les personnes âgées Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique 5.1), un total de 608 patients atteints de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités avec tofacitinib était supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années versus 2,4 pour 100 patient-années, respectivement).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des infections graves a été observée chez les patients âgés de 65 ans et plus pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour par rapport aux inhibiteurs du TNF et au tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4). Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves chez les patients âgés de ≥ 65 ans étaient de 4,03 (3,02 , 5,27), de 5,85 (4,64 , 7,30) et de 3,73 (2,81 , 4,85) patients avec des événements pour 100 patient-années pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF, respectivement.

Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves chez les patients âgés de ≥ 65 ans était de 1,08 (0,74 ; 1,58) et de 1,55 (1,10 ; 2,19) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Infections graves au cours d’une étude de tolérance non interventionnelle post-autorisation Les données d’une étude de tolérance non interventionnelle post-autorisation ayant évalué le tofacitinib chez des patients atteints de PR provenant d’un registre (US Corrona) ont révélé qu’un taux d’incidence numériquement plus élevé d’infections graves a été observé pour le comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré deux fois par jour. Les taux d’incidence bruts (IC à 95 %) (c’est-à-dire non ajustés en fonction de l’âge ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après l’instauration du traitement ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ; 4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ; 3,77) patients avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe des comprimés à libération prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés pelliculés de 5 mg administrés deux fois par jour, respectivement. Le rapport de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à 95 % : 0,67 ; 2,50) à 12 mois et de 1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une fois par jour en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour en comprimés pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre de patients avec des événements observés présentant des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.

Réactivation virale

Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL inférieure à 1000 cellules/mm3, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) du zona pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18 (0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.

Analyses biologiques

Lymphocytes Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 1,9% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue d’infections graves (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques de la RCH, les modifications de la NAL observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.

Neutrophiles Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de 1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en dessous de 500 cellules/mm3 n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l’incidence de baisses confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques de la RCH, les modifications de la NAN observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.

Plaquettes Les patients des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA, RCH) devaient avoir une numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement, par conséquent, aucune information n’est disponible pour les patients ayant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant le début du traitement par tofacitinib.

Tests des enzymes hépatiques Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de tofacitinib ou la diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes hépatiques.

Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 3 mois), (Étude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 24 mois), (Étude VI, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois), (Étude II–V, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,8 %, 1,6 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l’ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de l’ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF.

Au cours des études cliniques de la RCH, les modifications des tests des enzymes hépatiques observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.

Lipides Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides) ont d’abord été observées 1 mois après l’initiation du traitement avec tofacitinib au cours des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à un mois et sont restées stables par la suite.

Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois) au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :

• Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

• Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

À l’arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.

Les rapports LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1 moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.

Dans une étude clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.

Dans les populations d’étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l’étude et 24 mois après sont résumées ci-dessous :

• Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %, • Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.

Au cours des études cliniques de la RCH, les modifications des lipides observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.

Infarctus du myocarde

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 – 0,57), de 0,33 (0,19 – 0,53) et de 0,16 (0,07 – 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Tumeurs malignes (sauf CCNM)

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 – 0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Population pédiatrique

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile Les effets indésirables observés chez les patients atteints d’AJI dans le cadre de l’étude pivot de phase 3 (étude JIA-I) et de l’étude d’extension à long terme, qui incluaient des patients atteints d’AJI polyarticulaire, de RP juvénile, d’ERA et d’AJI systémique, étaient de façon générale cohérents en termes de type et de fréquence avec ceux observés chez les patients adultes atteints de PR, à l’exception de certaines infections (infections des voies respiratoires supérieures et infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales et fièvre), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d’AJI. Le MTX était le csDMARD le plus fréquemment utilisé en association (au Jour 1, 156 des 157 patients sous csDMARD ont pris du MTX). Il n’existe pas de données suffisantes concernant le profil de sécurité de tofacitinib utilisé en association avec d’autres csDMARD.

Infections Dans la phase en double aveugle de l’étude JIA-I, l’infection était l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (44,3 %). Les infections étaient généralement d’intensité légère à modérée.

Dans l’étude JIA-I, des infections graves ont été rapportées chez 3 patients (1,3 %) recevant le tofacitinib, ce qui correspond à un taux d’incidence de 2,43 patients avec événements pour 100 patients-années. Un zona a été rapporté chez 2 patients (0,9 %), avec un taux d’incidence de 1,63 patient avec événements pour 100 patients-années. Les deux événements présentaient un seul dermatome et étaient non graves.

Dans l’étude d’extension à long terme, des infections graves sont survenues chez 14 patients (4,6 %) recevant le tofacitinib, ce qui correspond à un taux d’incidence de 1,50 patient avec événements pour 100 patients-années. Les infections graves les plus fréquentes étaient le zona et la pneumonie. Des événements de zona ont été rapportés chez 6 patients (2,0 %), ce qui correspond à un taux d’incidence de 0,64 patient avec événements pour 100 patients-années. Parmi eux, 2 patients (0,7 %) ont présenté des événements graves de zona multimétamériques avec un taux d’incidence de 0,21 événement pour 100 patients-années. En outre, il y a eu 3 événements de zona (2 graves et 1 non grave) ne présentant qu’un seul dermatome. Le dernier événement de zona était non grave, présentait 2 dermatomes adjacents, et est survenu chez un patient ayant présenté un événement non grave de varicelle rapporté 5,8 ans auparavant dans l’étude.

Événements hépatiques Les patients de l’étude pivot dans l’AJI devaient présenter des taux d’ASAT et d’ALAT inférieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour être éligibles au recrutement. Dans l’étude JIA-I, des élévations de l’ALAT supérieures à 5 fois la LSN lors de 2 visites consécutives ont été rapportées chez un patient (0,4 %) recevant le tofacitinib qui était sous traitement de fond par méthotrexate ; l’événement a été jugé comme lié au tofacitinib et s’est résolu après l’arrêt du méthotrexate et du tofacitinib. Dans l’étude d’extension à long terme, des élévations de l’ASAT ou de l’ALAT supérieures à 5 fois la LSN lors de 2 visites consécutives ont été rapportées chez 2 patients (0,66 %) ; les deux événements ont été jugés comme non liés au tofacitinib. Dans les deux études, aucun des événements n’a répondu aux critères de la loi de Hy.

Tests de laboratoire Les modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme de développement clinique ont été conformes à celles observées chez les patients adultes atteints de PR. Les patients de l’étude pivot sur l’AJI devaient avoir une numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement ; par conséquent, aucune information n’est disponible pour les patients atteints d’AJI présentant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant de commencer le traitement par tofacitinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.