Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple UPTRAVI 200 microgrammes, comprimé pelliculé) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 9 février 2026.
Indications
UPTRAVI est indiqué pour le traitement au long cours des patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II-III, soit en association thérapeutique chez les patients insuffisamment contrôlés par un traitement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) et/ou par un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (iPDE-5), soit en monothérapie chez les patients qui ne peuvent pas être traités par ces médicaments.
L'efficacité a été démontrée sur une population de patients atteints d'HTAP, comprenant des HTAP idiopathiques et héritables, des HTAP associées à une connectivite et des HTAP associées à une cardiopathie congénitale simple corrigée (voir rubrique 5.1).
Contre-indications
Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Coronaropathie sévère ou angor instable. Infarctus du myocarde survenu au cours des 6 derniers mois. Insuffisance cardiaque décompensée non contrôlée médicalement. Arythmie sévère. Troubles vasculaires cérébraux (tels que : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) survenus au cours des trois derniers mois. Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec un retentissement cardiaque cliniquement significatif et non lié à l’hypertension pulmonaire. Utilisation concomitante des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP2C8 (ex. gemfibrozil, voir rubrique 4.5).
Grossesse Prudence
Pas de données humaines ; UPTRAVI n'est pas recommandé (déconseillé) pendant la grossesse ni sans contraception fiable (contraception efficace requise).
Confirmé par les sources française et américaine.
UPTRAVI n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception fiable.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Contre-indiqué
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu ; UPTRAVI ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Confirmé par les sources française et américaine.
UPTRAVI ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Hypotension Le sélexipag exerce un effet vasodilatateur qui peut entraîner une diminution de la pression artérielle.
La prescription d'UPTRAVI sera envisagée avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypotension induite par l'utilisation d'un vasodilatateur (par exemple : patients recevant un traitement antihypertenseur ou présentant une hypotension au repos, une hypovolémie, une cardiomyopathie obstructive gauche sévère, ou une dysfonction du système nerveux autonome) (voir rubrique 4.8).
Hyperthyroïdie Des cas d'hyperthyroïdie ont été observés avec UPTRAVI. Des tests de la fonction thyroïdienne sont recommandés selon le contexte clinique en présence de signes ou symptômes d'hyperthyroïdie (voir rubrique 4.8).
Maladie veino-occlusive pulmonaire Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés avec les vasodilatateurs (principalement avec les prostacyclines) lors de leur utilisation chez des patients présentant une maladie veino-occlusive pulmonaire. En conséquence, en cas d’apparition de signes d'œdème pulmonaire lors de l'administration d'UPTRAVI chez des patients ayant une HTAP, la possibilité d’une maladie veino- occlusive pulmonaire doit être évoquée. Si elle est confirmée, le traitement doit être interrompu.
Patients âgés (≥ 65 ans) L'expérience clinique est limitée chez les patients de plus de 75 ans, UPTRAVI doit donc être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
En l’absence de données cliniques avec le sélexipag chez les patients insuffisant hépatique sévère (classe C de la classification Child-Pugh), le traitement ne doit pas être utilisé chez ces patients.
L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification Child-Pugh ; voir rubrique 5.2). Chez ces patients la dose journalière totale d’UPTRAVI doit être réduite (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Des précautions sont recommandées pendant la période d'adaptation de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²). Il n'y a pas d'expérience clinique avec UPTRAVI chez les patients dialysés. En conséquence, UPTRAVI n'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique 5.2).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant le traitement par le sélexipag (voir rubrique 4.6).
Interactions médicamenteuses
Effets d'autres médicaments sur le sélexipag Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par les carboxylestérases (voir rubrique 5.2). Le sélexipag et son métabolite actif subissent un métabolisme oxydatif principalement au niveau des cytochromes CYP2C8 et dans une moindre mesure par le cytochrome CYP3A4. La glucuronidation du métabolite actif est catalysée par UGT1A3 et UGT2B7. Le sélexipag et son métabolite actif sont des substrats des protéines de transport des anions organiques OATP1B1 et OATP1B3. Le sélexipag est un substrat faible de la pompe d'efflux P-gp. Le métabolite actif est un substrat faible de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'est pas affectée par la warfarine.
Inhibiteurs du cytochrome CYP2C8 En présence de 600 mg de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, administré deux fois par jour, l'exposition systémique au sélexipag est doublée et celle de son métabolite actif majeur augmente d'environ 11 fois. Par conséquent, l'administration concomitante d'UPTRAVI avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8 (ex : gemfibrozil) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L’administration concomitante d’UPTRAVI avec du clopidogrel (dose de charge de 300 mg ou dose d’entretien de 75 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition systémique du sélexipag, mais a accru l’exposition du métabolite actif d’environ 2,2 après administration de la dose de charge et de 2,7 à la dose d’entretien. La dose journalière totale d’UPTRAVI doit être diminuée en réduisant chaque dose de moitié en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP2C8 (par. exemple clopidogrel, déférasirox, tériflunomide.) Alternativement, la dose quotidienne réduite de moitié peut être administrée en une seule prise par jour chez ceux pour qui il n’existe pas de dosage adapté permettant l’administration d’une demi-dose répartie en 2 prises par jour. Si l’administration d’un inhibiteur du CYP2C8 est arrêtée, la dose journalière totale d’UPTRAVI sera augmentée le cas échéant. La dose maximale de 1 600 microgrammes deux fois par jour ne doit pas être dépassée (voir rubrique 4.2).
Inducteurs du cytochrome CYP2C8 En présence de 600 mg de rifampicine, un inducteur du CYP2C8 (et des enzymes UGT), administré une fois par jour l'exposition au sélexipag n'a pas été modifiée, alors que l'exposition au métabolite actif a été réduite de moitié. L’ajustement de la dose de sélexipag peut être nécessaire en cas d'administration concomitante d'inducteurs du CYP2C8 (par exemple, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne).
Inhibiteurs des UGT1A3 et UGT2B7 L'effet des inhibiteurs puissants de l'UGT1A3 et de l'UGT2B7 (acide valproïque, probénécide et fluconazole), sur l'exposition systémique au sélexipag et à son métabolite actif n'a pas été étudié. Des précautions sont nécessaires lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante au sélexipag. Une interaction pharmacocinétique potentielle avec des inhibiteurs puissants des UGTA3 et UGT2B7 ne peut être exclue.
Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 En présence de lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant 37 fois plus puissant, cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Le fait qu'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'ait pas affecté la pharmacocinétique du métabolite actif, indique que la voie du CYP3A4 n'est pas importante dans l'élimination de ce métabolite actif. Aucun effet des inducteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du métabolite actif n'est attendu.
Traitements spécifiques de l'HTAP Dans l'étude de phase III, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, l'utilisation concomitante du sélexipag avec une association d'un ARE et d'un iPDE-5 a entrainé une diminution de 30% de l'exposition au métabolite actif du sélexipag.
Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir) En présence de lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et un inhibiteur de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant responsable de la majorité de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.
Effet du sélexipag sur d'autres médicaments Le sélexipag et son métabolite actif, à des concentrations cliniquement pertinentes, n’ont pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du cytochrome P450 ni sur les protéines de transport.
Anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires Le sélexipag est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire in vitro. Dans l'étude de phase III contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, il n'a pas été détecté de risque accru de saignements avec le sélexipag par rapport au placebo, y compris lorsque le sélexipag était administré avec des anticoagulants (tels que l'héparine ou les anticoagulants de type coumarine) ou avec des antiagrégants plaquettaires. Dans une étude chez des volontaires sains, le sélexipag (400 microgrammes deux fois par jour) n'a pas modifié l'exposition à la warfarine-S (substrat du CYP2C9) ou à la warfarine-R (substrat du CYP3A4) après une dose unique de 20 mg de warfarine. Le sélexipag n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio).
Midazolam A l'état d'équilibre après adaptation de la posologie jusqu'à 1 600 microgrammes de sélexipag deux fois par jour, aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au midazolam, un substrat du CYP3A4 au niveau intestinal et hépatique, ou à son métabolite, le 1-hydroxymidazolam, n'a été observé. L'administration concomitante de sélexipag avec des substrats du CYP3A4 ne nécessite pas d'ajustement de dose.
Contraceptifs hormonaux Aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse n’a été conduite avec les contraceptifs hormonaux. Le sélexipag n'ayant pas d'effet sur l'exposition au midazolam, ou à la warfarine-R, substrats du CYP3A4, ni sur l'exposition à la warfarine-S, substrat du CYP2C9, il n’est pas attendu de diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
Effets indésirables
Troubles hématologiques et du système lymphatique 2
- Fréquence non précisée
- Anémie
- Diminution du taux d'hémoglobine
Troubles endocriniens 2
- Fréquence non précisée
- Hyperthyroïdie
- Diminution de la thyréostimuline (TSH)
Troubles du métabolisme et de la nutrition 2
- Fréquence non précisée
- Diminution de l'appétit
- Perte de poids
Affections du système nerveux 1
- Fréquence non précisée
- Céphalées
Troubles cardiaques 1
- Fréquence non précisée
- Tachycardie sinusale
Troubles vasculaires 2
- Fréquence non précisée
- Bouffées vasomotrices
- Hypotension
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux 2
- Fréquence non précisée
- Rhinopharyngite (d'origine non infectieuse)
- Congestion nasale
Troubles gastro- intestinaux 5
- Fréquence non précisée
- Diarrhée
- Vomissements
- Nausées
- Douleurs abdominales
- Dyspepsie
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané 4
- Fréquence non précisée
- Rash cutané
- Urticaire
- Erythème
- Angioœdème
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif 4
- Fréquence non précisée
- Douleurs de la mâchoire
- Myalgies
- Arthralgies
- Douleurs des extrémités
Troubles généraux et anomalies au site d'administration 1
- Fréquence non précisée
- Douleurs
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des céphalées, des diarrhées, des nausées et des vomissements, des douleurs de la mâchoire, des myalgies, des douleurs des extrémités, des arthralgies et des bouffées vasomotrices. Ces réactions sont plus fréquentes pendant la période initiale d'adaptation de la posologie. L'intensité de la majorité de ces effets indésirables était légère à modérée.
Le profil de sécurité du sélexipag a été évalué au cours d'une étude de phase III à long terme, contrôlée contre placebo chez 1 156 patients adultes présentant une HTAP symptomatique (étude GRIPHON).
La durée moyenne de traitement a été de 76,4 semaines (médiane 70,7 semaines) dans le groupe de patients traités par le sélexipag et de 71,2 semaines (médiane 63,7 semaines) dans le groupe placebo.
La durée d'exposition maximum au sélexipag a été de 4,2 années.
Tableau récapitulatif des effets indésirables :
Les effets indésirables rapportés au cours de l’étude clinique pivot GRIPHON et par la pharmacovigilance depuis la commercialisation sont listés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par fréquence au sein de chaque Classe de Systèmes d’Organes (SOC) et sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies selon la classification suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Classe de Systèmes d’Organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Troubles hématologiques et du système lymphatique Anémie* Diminution du taux d'hémoglobine* Troubles endocriniens Hyperthyroïdie* Diminution de la thyréostimuline (TSH) Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit Perte de poids Affections du système nerveux Céphalées* Troubles cardiaques Tachycardie sinusale* Troubles vasculaires Bouffées vasomotrices* Hypotension* Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Rhinopharyngite (d'origine non infectieuse) Congestion nasale Troubles gastro- intestinaux Diarrhée* Vomissements* Nausées* Douleurs abdominales Dyspepsie* Troubles cutanés et du tissu sous-cutané Rash cutané Urticaire Erythème Angioœdème Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Douleurs de la mâchoire* Myalgies* Arthralgies* Douleurs des extrémités* Troubles généraux et anomalies au site d'administration Douleurs * Voir le paragraphe "Description de certains effets indésirables" Des cas d'angioœdème ont été signalés depuis la commercialisation avec un délai de survenue pouvant dépasser 30 jours de traitement.
Description de certains effets indésirables Effets pharmacologiques associés au traitement pendant la période initiale d'adaptation de la posologie puis observés pendant la période d'entretien Le mode d'action du sélexipag est fréquemment associé à des effets indésirables, en particulier pendant la période d'adaptation de la posologie. Ces effets indésirables sont listés ci-après :
Effets indésirables associés à la voie de la prostacycline Période d'adaptation de la
posologie
Période d'entretien Sélexipag Placebo Sélexipag Placebo Céphalées 64% 28% 40% 20% Diarrhées 36% 12% 30% 13% Nausées 29% 13% 20% 10% Douleurs de la mâchoire 26% 4% 21% 4% Myalgies 15% 5% 9% 3% Douleurs des extrémités 14% 5% 13% 6% Vomissements 14% 4% 8% 6% Bouffées vasomotrices 11% 4% 10% 3% Arthralgies 7% 5% 9% 5% Ces effets sont le plus souvent transitoires ou contrôlables par un traitement symptomatique. Parmi les patients recevant du sélexipag, 7,5% ont arrêté le traitement à l'étude en raison de la survenue de ces effets indésirables. Le taux d'effets indésirables graves était environ de 2,3% dans le groupe sélexipag et de 0,5% dans le groupe placebo. Les effets gastro-intestinaux observés ont répondu à un traitement anti-diarrhéique, antiémétique et anti-nauséeux et/ou aux médicaments pour les troubles fonctionnels gastro-intestinaux. Le plus fréquemment, les douleurs ont été traitées par des antalgiques (tels que le paracétamol).
Diminution du taux d'hémoglobine Dans une étude de phase III contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, une diminution moyenne du taux d'hémoglobine a été observée lors des visites de suivi, allant de -0,34 à - 0,02 g/dL par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par le sélexipag alors que la variation dans le groupe placebo allait de -0,05 à 0,25 g/dL. Une diminution du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale entrainant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL a été rapportée chez 8,6% des patients recevant le sélexipag et chez 5,0% des patients recevant le placebo.
Dans une étude de phase III contrôlée contre placebo chez des patients avec un diagnostic récent d’HTAP, une variation moyenne du taux d’hémoglobine par rapport à la valeur initiale a été observée lors des visites de suivi, allant de -1,77 à -1,26 g/dL dans le groupe traité par la trithérapie (sélexipag, macitentan, tadalafil) alors que la variation observée dans le groupe traité par la bithérapie (placebo, macitentan et tadalafil) allait de -1,61 à -1,28 g/dL. Une diminution du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale entrainant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL a été rapportée chez 19,0% des patients recevant la trithérapie et chez 14,5% des patients recevant la bithérapie. L’anémie a été rapportée comme très fréquente (13,4%) dans le groupe recevant la trithérapie et comme fréquente (8,3%) dans le groupe recevant la bithérapie.
Tests de la fonction thyroïdienne Dans une étude de phase III contrôlée contre placebo chez des patients présentant une HTAP, une hyperthyroïdie a été rapportée chez 1,6% des patients dans le groupe sélexipag et chez aucun patient dans le groupe placebo (voir rubrique 4.4). Une diminution du taux médian de thyréostimuline (TSH) (jusqu'à -0,3 mUI/L par rapport à une valeur initiale médiane de 2,5 mUI/L) a été observée dans le groupe sélexipag au cours de la plupart des visites. Dans le groupe placebo, des modifications mineures des valeurs médianes ont été observées. Il n'a été observé de modification des taux moyens de triiodothyronine ou de thyroxine dans aucun des deux groupes.
Augmentation de la fréquence cardiaque Dans une étude de phase III, contrôlée contre placebo chez des patients présentant une HTAP, une augmentation transitoire de la fréquence cardiaque de 3-4 bpm deux à quatre heures après la prise a été observée. Les électrocardiogrammes (ECG) ont montré des tachycardies sinusales chez 11,3% des patients dans le groupe sélexipag, comparé à 8,8% des patients dans le groupe placebo (voir rubrique 5.1).
Hypotension Dans une étude de phase III contrôlée contre placebo chez des patients présentant une HTAP, une hypotension a été rapportée chez 5,8% des patients du groupe sélexipag contre 3,8% des patients du groupe placebo. La différence absolue moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale observée lors des visites de suivi, allait de -2,0 à -1,5 mmHg dans le groupe sélexipag contre -1,3 à 0,0 mmHg dans le groupe placebo. Pour la pression artérielle diastolique, elle allait de - 1,6 à -0,1 mmHg dans le groupe sélexipag contre -1,1 à 0,3 mmHg dans le groupe placebo. Une diminution de la pression artérielle systolique en dessous de 90 mmHg a été rapportée chez 9,7% des patients du groupe sélexipag contre 6,7% des patients du groupe placebo.
Dyspepsie Dans une étude de phase III contrôlée contre placebo chez des patients avec un diagnostic récent d’HTAP, une dyspepsie a été rapportée très fréquemment (16,8%) chez les patients recevant une trithérapie (sélexipag, macitentan, tadalafil) et fréquemment (8,3%) chez les patients recevant une bithérapie (placebo, macitentan et tadalafil).
Sécurité à long terme Sur les 1 156 patients ayant participé à l'étude pivot, 709 patients ont été inclus dans une étude d’extension en ouvert à long terme (330 patients ayant poursuivi le traitement par sélexipag après l'étude GRIPHON et 379 patients ayant initialement reçu un placebo dans l’étude GRIPHON puis le traitement par sélexipag). Le suivi à long terme des patients traités par sélexipag pendant une durée de traitement médiane de 30,5 mois et une durée maximale de 103 mois a montré un profil de sécurité similaire à celui observé dans l’étude clinique pivot décrite ci-dessus.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Surdosage
Des surdosages occasionnels jusqu'à 3 200 µg ont été signalés chez l’adulte. Les seuls effets rapportés ont été des nausées peu intenses et transitoires. En cas de surdosage, une prise en charge adaptée doit être mise en œuvre selon les besoins.
Il est peu probable que la dialyse soit efficace du fait de la liaison forte de sélexipag et de son métabolite actif avec les protéines.