Dolutégravir

Résistances à la classe des inhibiteurs d’intégrase nécessitant une attention particulière

La décision d’utiliser le dolutégravir en cas de résistance aux inhibiteurs d’intégrase doit prendre en compte le fait que l’activité du dolutégravir est considérablement compromise pour les souches virales présentant une mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (voir rubrique 5.1). L’efficacité attendue avec le dolutégravir en présence d’une telle résistance aux inhibiteurs d’intégrase est incertaine (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement d’organe, comme une atteinte hépatique sévère. Le dolutégravir et les autres médicaments suspectés doivent être arrêtés immédiatement dès l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l’arrêt du dolutégravir ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à Cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au début du traitement par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. L’instauration ou le maintien d’un traitement efficace contre l’hépatite B (selon les recommandations de traitement) doit faire l’objet d’une attention particulière lors de l’instauration d’un traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (voir rubrique 4.8).

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que le dolutégravir ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l’infection par le VIH et que l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Interactions avec d’autres médicaments

Les facteurs qui diminuent l’exposition au dolutégravir doivent être évités en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase. Ceci inclut l’administration concomitante de médicaments qui diminuent l'exposition au dolutégravir (tels que les agents antiacides à base de magnésium et d’aluminium, les suppléments en fer et en calcium, les compléments multivitaminés et les agents inducteurs, l’étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'association tipranavir/ritonavir, la rifampicine, le millepertuis et certains médicaments antiépileptiques) (voir rubrique 4.5).

Lorsque Tivicay est pris avec de la nourriture, les suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium peuvent être pris en même temps. Si Tivicay est administré à jeun, il est recommandé de prendre les suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium 2 heures après ou 6 heures avant Tivicay (voir rubrique 4.5).

Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de l’administration concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La metformine étant éliminée par voie rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir.

Cette association peut augmenter le risque d’acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 mL/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l’utilisation de corticoïdes, des biphosphonates, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids corporel, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Lamivudine et dolutégravir

La bithérapie associant 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux grandes études randomisées, en aveugle, GEMINI 1 et GEMINI 2 (voir rubrique 5.1). Cette association ne peut être utilisée que dans le traitement de l’infection par le VIH-1, en l’absence de résistance connue ou suspectée à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à la lamivudine.

Excipients

Tivicay contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir

Tous les facteurs qui diminuent l’exposition au dolutégravir doivent être évités en présence d’une résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase.

L’élimination du dolutégravir s’effectue principalement via métabolisation par l’UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l’UGT1A3, l’UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP ; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 3). L’administration concomitante de dolutégravir avec d’autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 3).

L’absorption du dolutégravir est réduite par certains agents antiacides (voir Tableau 3).

Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d’effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la Pgp (pour plus d’informations, voir la rubrique 5.2).

In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1. In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l’OCT2 et/ou de MATE-1 (par ex., fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 3).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques).

Compte tenu de l’absence d’effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l’OAT, une inhibition in vivo de l’OAT1 est peu probable. L’inhibition de l’OAT3 n’a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend de l’OAT3.

Le Tableau 3 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux.

Tableau des interactions Les interactions entre le dolutégravir et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 3 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification ; ASC signifie l’aire sous la courbe concentration/temps ; Cmax signifie la concentration maximum observée ; " Cτ" signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises).

Tableau 3 : Interactions médicamenteuses

Médicaments par classe thérapeutique Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) Recommandations concernant la co- administration Médicaments antirétroviraux Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Médicaments par classe thérapeutique Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) Recommandations concernant la co- administration Étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés Dolutégravir  ASC  71 % Cmax  52 % Cτ  88 %

Étravirine  (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) L’étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés diminue la concentration plasmatique de dolutégravir. La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l’étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés.

Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Le dolutégravir ne doit pas être utilisé avec l’étravirine sans co- administration avec l’atazanavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir ou le lopinavir/ritonavir chez les patients résistants aux INIs (voir ci-dessous dans le tableau).

Lopinavir/ritonavir + étravirine Dolutégravir  ASC  11% Cmax  7% Cτ  28% LPV  RTV  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Darunavir/ritonavir + étravirine Dolutégravir  ASC  25% Cmax  12% Cτ  36% DRV  RTV  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Éfavirenz Dolutégravir  ASC  57 % Cmax  39 % Cτ  75 %

Éfavirenz  (témoins historiques) (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A)

La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante avec l’éfavirenz.

Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.

En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas l’éfavirenz doivent être envisagées (voir rubrique 4.4).

Névirapine Dolutégravir  (non étudié, la diminution de l’exposition devrait être similaire à celle observée avec l’éfavirenz du fait de l’induction) La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante avec la névirapine.

Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.

En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas la névirapine doivent être envisagées (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine Dolutégravir  ASC  12 % Cmax  13 % Cτ  22 % Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Médicaments par classe thérapeutique Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) Recommandations concernant la co- administration Rilpivirine  Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Ténofovir Dolutégravir  ASC  1 % Cmax  3 % Cτ  8 % Ténofovir  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Inhibiteurs de protéase Atazanavir Dolutégravir  ASC  91 % Cmax  50 % Cτ  180 %

Atazanavir  (témoins historiques) (inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser 50 mg deux fois par jour en cas d’association avec l’atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de l’absence de données.

Atazanavir/ritonavir Dolutégravir  ASC  62 % Cmax  34 % Cτ  121 %

Atazanavir  Ritonavir  (inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser 50 mg deux fois par jour en cas d’association avec l’atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de l’absence de données.

Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) Dolutégravir  ASC  59 % Cmax  47 % Cτ  76 %

(induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante avec tipranavir/ritonavir. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.

Cette association doit être évitée en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (voir rubrique 4.4).

Fosamprénavir/ ritonavir (FPV+RTV) Dolutégravir  ASC  35 % Cmax  24 % Cτ  49 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en l’absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase.

En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas le fosamprénavir/ritonavir doivent être envisagées.

Darunavir/ritonavir Dolutégravir  ASC  22 % Cmax  11 % C24  38 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Lopinavir/ritonavir Dolutégravir  ASC  4 % Cmax  0 % C24  6 % Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Médicaments par classe thérapeutique Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) Recommandations concernant la co- administration Autres médicaments antiviraux Daclatasvir Dolutégravir  ASC  33% Cmax  29% C  45% Daclatasvir  Le daclatasvir n’a pas modifié de façon cliniquement significative la concentration plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n’a pas modifié la concentration plasmatique du daclatasvir. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Autres médicaments Inhibiteurs des canaux potassiques Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) Fampridine ↑ La co-administration avec le dolutégravir peut provoquer des convulsions en raison de l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ; la co-administration n'a pas été étudiée. La co- administration de fampridine avec le dolutégravir est contre-indiquée.

Anticonvulsivants Carbamazépine Dolutégravir  ASC  49% Cmax  33% C  73%

La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec la carbamazépine. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si possible, des alternatives à la carbamazépine doivent être utilisées chez les patients résistants aux INI.

Oxcarbazépine Phénytoïne Phénobarbital

Dolutégravir (non étudié, une diminution est attendue du fait de l’induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A ; la diminution de l’exposition devrait être similaire à celle observée avec la carbamazépine) La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec ces inducteurs métaboliques. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si possible, des alternatives à ces inducteurs métaboliques doivent être utilisées chez les patients résistants aux INI.

Médicaments antifongiques azolés Kétoconazole Fluconazole Itraconazole Posaconazole Voriconazole Dolutégravir  (non étudié) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

D’après les données disponibles avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, une nette augmentation n’est pas attendue.

Produits de phytothérapie Millepertuis Dolutégravir  (non étudié, une diminution est attendue du fait de l’induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A ; la diminution de l’exposition devrait être similaire à celle observée avec la carbamazépine) La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec le millepertuis. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si possible, d’autres associations n’incluant pas le millepertuis doivent être utilisées chez les patients résistants aux INI.

Antiacides et compléments alimentaires Médicaments par classe thérapeutique Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) Recommandations concernant la co- administration Antiacides contenant du magnésium et de l’aluminium Dolutégravir ASC  74 % Cmax  72 % (complexe se liant aux ions polyvalents) Les antiacides à base de magnésium/aluminium doivent être pris à distance de la prise de dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures avant).

Suppléments en calcium (prise à jeun) Dolutégravir ASC  39 % Cmax  37 % C24  39 % (complexe se liant aux ions polyvalents) - Lorsque Tivicay est pris avec de la nourriture, les suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium peuvent être pris en même temps.

- Si Tivicay est pris à jeun, ces suppléments doivent être pris au minimum 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Tivicay.

Les diminutions de l'exposition au dolutégravir ont été observées lors de la prise à jeun de dolutégravir et de ces suppléments. En cas d’alimentation, les changements de l’exposition, suite à la prise de Tivicay avec des suppléments en calcium ou en fer, ont été modifiés par l'effet de la nourriture, résultant en une exposition similaire à celle obtenue avec le dolutégravir administré à jeun.

Suppléments en fer (prise à jeun) Dolutégravir  ASC  54 % Cmax  57 % C24  56 % (complexe se liant aux ions polyvalents) Compléments multivitaminés (contenant du calcium, du fer et du magnésium) (prise à jeun) Dolutégravir  ASC  33 % Cmax  35 % C24  32 % (complexe se liant aux ions polyvalents) Corticostéroïdes Prednisone Dolutégravir ASC  11 % Cmax  6 % Cτ  17 % Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Antidiabétiques Metformine Metformine  En cas de co-administration avec le dolutégravir 50 mg une fois par jour :

Metformine ASC  79% Cmax  66% En cas de co-administration avec le dolutégravir 50 mg deux fois par jour :

Metformine ASC  145 % Cmax  111% Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de l’administration concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée en cas de co-administration avec dolutégravir en raison d’un risque accru d’acidose lactique lié à l’augmentation de la concentration de la metformine (voir rubrique 4.4).

Antimycobactériens Rifampicine Dolutégravir  ASC  54 % Cmax  43 % Cτ 72 %

(induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) La posologie recommandée de dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante avec la rifampicine en l’absence de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase. Chez les patients pédiatriques, la dose journalière, définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.

Médicaments par classe thérapeutique Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) Recommandations concernant la co- administration Cette association doit être évitée en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase (voir rubrique 4.4).

Rifabutine Dolutégravir ASC  5 % Cmax  16 % Cτ  30 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Contraceptifs oraux Éthinylestradiol (EE) et norelgestromine (NGMN) Dolutégravir  EE  ASC  3 % Cmax  1 %

NGMN  ASC  2 % Cmax  11 %

Le dolutégravir n’a pas d’effet pharmacodynamique sur l’hormone lutéinisante (LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la progestérone. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n’est nécessaire lorsqu’ils sont co-administrés avec le dolutégravir.

Analgésiques Méthadone Dolutégravir Méthadone  ASC  2 % Cmax  0 % C  1 % Aucun des médicaments ne requiert d’adaptation posologique.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.

Une expérience limitée concernant l’utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu’à 250 mg chez des sujets sains) n’a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.

Une prise en charge complémentaire selon l’indication clinique ou telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.