Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple TICLOPIDINE EG 250 mg, comprimé pelliculé) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 28 septembre 2020.
Indications
• Prévention des complications thrombotiques artérielles (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire) après un premier accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose.
• Une étude clinique a mis en évidence une efficacité quelque peu supérieure de la ticlopidine par rapport à l'aspirine (voir rubrique 5.1) dans la prévention secondaire de ces complications thrombotiques, efficacité qu'il convient de mettre en balance avec les effets indésirables de la ticlopidine (voir rubrique 4.8).
• Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients souffrant d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs au stade de claudication intermittente authentifiée.
• Prévention des thromboses itératives des abords artério-veineux en hémodialyse chronique.
• Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent).
Contre-indications
Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes:
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
• Diathèses hémorragiques,
• Lésions organiques susceptibles de saigner: ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë,
• Hémopathies comportant un allongement du temps de saignement,
• Antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ou agranulocytose).
Grossesse Prudence
Données insuffisantes chez l'humain (pas d'effet tératogène chez l'animal) : il est préférable de ne pas l'utiliser (déconseillé) pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Source française seule.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la ticlopidine pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Déconseillé
Passage dans le lait chez le rat : à éviter pendant l'allaitement sauf nécessité absolue.
Source française seule.
La tolérance de la ticlopidine en cas d’allaitement n’a pas été établie, en conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite, sauf en cas de nécessité absolue.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Mises en garde
• La ticlopidine peut induire des effets indésirables, d'ordre hématologique ou hémorragique (voir rubrique 4.8).
• Des cas d’agranulocytose, de pancytopénie et de rares cas de leucémie ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
• Les atteintes hématologiques sont essentiellement des atteintes de la lignée blanche.
Dans la grande majorité des cas, ces accidents surviennent au cours du 1er trimestre de traitement.
• Certains cas sont graves (neutropénies sévères, agranulocytoses) et parfois d'évolution mortelle.
• Les évolutions graves, voire fatales des effets hématologiques ou hémorragiques s'inscrivent le plus souvent dans des conditions particulières :
o mesures de surveillance non respectées, retard de diagnostic et mesures thérapeutiques inappropriées à l'effet indésirable;
o association à des anticoagulants ou à des antiagrégants plaquettaires tels que l'aspirine et les AINS. Cependant, dans le cas d'une endoprothèse coronaire (stent), on associe la ticlopidine à l'aspirine (100 à 325 mg par jour) pour une durée d'environ 1 mois suivant la mise en place.
Il convient donc de respecter strictement les indications de l'autorisation de mise sur le marché, les précautions d'emploi et les contre-indications.
Précautions d'emploi
Réactions allergiques croisées entre thiénopyridines:
Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telles que clopidogrel, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash, un angio-œdème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine on un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité.
Surveillance hématologique:
• Il est nécessaire de procéder à des numérations - formules sanguines (plaquettes comprises) au début du traitement puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement. En cas de traitement inférieur à trois mois, un contrôle de la numération formule sanguine (plaquettes comprises) doit être effectué dans les 15 jours qui suivent l'arrêt. Quand le taux de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1500/mm3, les résultats doivent être confirmés ;
• Dans le cas d'une neutropénie (< 1500 neutrophiles/mm3) ou d'une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm3), il est nécessaire d'arrêter le traitement;
• La ticlopidine ayant une demi-vie longue, tout patient interrompant le traitement dans les trois premiers mois suivant son instauration doit effectuer une numération formule sanguine avec contrôle des cellules de la lignée blanche deux semaines après l’arrêt du traitement ;
• Un contrôle sanguin, incluant le comptage des différents leucocytes et des plaquettes, doit être continué jusqu’au retour à des valeurs normales.
Surveillance clinique :
• Il est important d’informer le patient des signes et symptômes révélateurs d’une neutropénie (fièvre, angine, ulcères buccaux), d’une thrombopénie et/ou des anomalies de l’hémostase (hémorragies prolongées ou inattendues, ecchymoses, purpura, coloration des selles en noir) et de Purpura Thrombopénique Thrombotique (PTT) (voir ci-dessous).
• Le patient doit suspendre son traitement et contacter immédiatement son médecin si l’un des signes ou symptômes cités ci-dessus apparaît. La décision de reprendre le traitement devra être prise après évaluation des caractéristiques cliniques et des résultats biologiques.
• Le patient doit, de plus, être informé des symptômes d’hépatite (par exemple : jaunisse, selles décolorées, urine foncée) et doit en informer son médecin.
• Le diagnostic clinique de Purpura Thrombopénique Thrombotique (PTT) (affection rare et potentiellement fatale) est caractérisé par une thrombopénie, une anémie hémolytique, des symptômes neurologiques semblables à ceux d’un accident ischémique transitoire ou d’un accident vasculaire cérébral ou d’une insuffisance rénale et de fièvre. Son apparition peut être très rapide. La plupart des cas sont survenus lors des 8 premières semaines de traitement. L'évolution pouvant être fatale, il est recommandé de prendre contact avec une équipe spécialisée devant toute suspicion de PTT.
• Il a été montré que la plasmaphérèse améliore le pronostic. L’administration de plaquettes pouvant entraîner une augmentation du risque de thrombose, elle doit être évitée si possible.
• Suspendre le traitement en cas de survenue d'une diarrhée sévère.
Surveillance de l'hémostase :
• La ticlopidine doit être utilisée avec prudence en cas de risque hémorragique (voir rubrique 4.5).
La ticlopidine ne devrait pas être administrée en association avec les héparines, les anticoagulants oraux et les médicaments antiagrégants plaquettaires (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : encadré et rubrique et 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ; cependant, dans les cas exceptionnels où l’administration concomitante est indispensable, une surveillance clinique et hématologique étroite doit être réalisée (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
• Lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple : extraction dentaire), un allongement du temps de saignement est attendu.
• Lors d’une intervention chirurgicale, il convient d’arrêter le traitement 10 jours au moins avant l’opération (sauf dans les cas où le maintien d’une activité antithrombotique est indispensable) en prenant en compte le risque hémorragique induit par la ticlopidine.
• En situation d'urgence chirurgicale, 3 moyens peuvent être utilisés seuls ou en association pour tenter de limiter le risque hémorragique et l'allongement du temps de saignement: l'administration renouvelable de 0,5 à 1 mg/kg de méthylprednisolone en IV, une perfusion de desmopressine à la posologie de 0,2 à 0,4 microgrammes/kg ou l'apport de plaquettes fraîches sous forme de concentrés unitaires plaquettaires.
La ticlopidine étant fortement métabolisée par le foie :
• La ticlopidine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique. En cas de suspicion d’une insuffisance hépatique, les tests d’évaluation de la fonction hépatique doivent être réalisés et cela tout particulièrement durant les premiers mois du traitement.
• Le traitement doit être arrêté, et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués en cas de survenue d’une hépatite ou de jaunisse.
Lors des essais cliniques contrôlés, aucun effet inattendu n’est apparu chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée et aucune donnée n’est disponible concernant un ajustement posologique chez les patients avec une insuffisance rénale plus sévère.
Cependant, chez les insuffisants rénaux, une réduction de la posologie voire un arrêt du traitement peut être nécessaire en cas de problèmes hémorragiques ou hématologiques.
Un suivi attentif des effets indésirables (signes cliniques, symptômes) doit être réalisée chez tous les patients en particulier pendant les 3 premiers mois de traitement.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Interactions médicamenteuses
Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires : abciximab (c 7e3b fab), acide acétylsalicylique, cilostazol, clopidogrel, epoprostenol, éptifibatide, iloprost, iloprost trométamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine, tirofiban).
L’utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à l’héparine et aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques, et doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique régulière.
Associations déconseillées
Acide acétylsalicylique
Majoration du risque hémorragique (par addition des activités antiagrégantes plaquettaires et augmentation des effets des dérivés salicylés sur la muqueuse gastro-duodénale).
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. Si le patient est porteur de sent(s), voir rubrique 4.4.
Anagrélide
Majoration des événements hémorragiques.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
AINS
Majoration du risque hémorragique (addition des activités antiagrégantes plaquettaires et des effets des AINS sur la muqueuse gastroduodénale). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)
Puisque les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, l'administration concomitante d'ISRS et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.
Pentoxifylline
En raison du risque accru de saignement, l'administration concomitante de la pentoxifylline et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.
Ciclosporine
Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. Augmentation de la posologie de la ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie en cas d’arrêt de la ticlopidine.
Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne et augmentation de sa toxicité. Les études in vitro ont démontré que la ticlopidine n’altère pas la liaison protéique plasmatique de la phénytoine. Aucune étude in vivo sur la liaison plasmatique de la ticlopidine et de ses métabolites n’a été réalisée.
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance plasmatique de la théophylline). Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par la ticlopidine et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
Anticoagulants oraux
Augmentation du risque hémorragique (addition de l’activité anticoagulante et de l’activité antiagrégante plaquettaire). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière et suivi de l’INR.
Digoxine
Diminution des concentrations plasmatiques de digoxine d’environ 15%.
Cela ne devrait pas altérer pas l’efficacité de la digoxine.
Héparines
Augmentation du risque hémorragique (addition de l’activité anticoagulante et de l’activité antiagrégante plaquettaire). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière et suivi du TCA (Temps de Céphaline Activée) doivent être effectués.
Thrombolytiques
Augmentation du risque hémorragique.
Autres associations
Lors des études cliniques, la ticlopidine a été administrée en association avec des béta-bloquants, des inhibiteurs calciques et des diurétiques : aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a été rapporté.
Les études in vitro démontrent que la ticlopidine n’interagît pas sur la liaison du propranolol aux protéines plasmatiques.
La demi-vie plasmatique de l’antipyrine métabolisée par le cytochrome P450 est augmentée de 25% si celle-ci est administrée avec de la ticlopidine.
Cela est aussi attendu pour les molécules qui ont un métabolisme hépatique similaire.
Un ajustement de la posologie est nécessaire en début de traitement et après arrêt du traitement par ticlopidine, en particulier pour les molécules ayant un index thérapeutique étroit.
La co-administration de ticlopidine et d’anti-acides entraîne une diminution de 20 à 30% du taux plasmatique de ticlopidine.
Le traitement au long cours par cimétidine augmente significativement la concentration sanguine de ticlopidine.
Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique 10
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Neutropénie
- neutropénie sévère grave
- Agranulocytose
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Thrombopénie isolée ou exceptionnellement associée à une anémie hémolytique
- Agranulocytose pouvant se compliquer en septicémie ou en choc septique potentiellement fatal grave
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Pancytopénie
- aplasie médullaire
- purpura thrombotique thrombopénique
- leucémie
- thrombocytose
Affections du système immunitaire 11
- Très rare (< 1/10 000)
- Réactions immunologiques
- réactions allergiques
- éosinophilie
- anaphylaxie
- œdème de Quincke
- arthralgie
- vascularite
- syndrome lupique
- pneumopathie allergique
- néphropathie d’hypersensibilité pouvant évoluer en insuffisance rénale
- Réactions allergiques croisées entre thiénopyridines
Affections du système nerveux 4
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Céphalée
- sensation vertigineuse
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Troubles sensoriels (neuropathie périphérique)
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Acouphènes
Affections vasculaires 8
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Contusions
- ecchymoses
- épistaxis
- hématurie
- hémorragie conjonctivale
- saignements péri et post-opératoires
- hémorragies potentiellement sévères et parfois fatales grave
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Hémorragie intracrânienne
Affections gastro-intestinales 4
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Diarrhée
- nausées
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Ulcère gastroduodénal
- Très rare (< 1/10 000)
- Diarrhée sévère avec colite (incluant les colites lymphocytaires) grave
Affections hépatobiliaires 5
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Augmentation des enzymes hépatiques, des phosphatases alcalines et des transaminases
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Augmentation de la bilirubine
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Hépatite (cytolytique et/ou cholestatique)
- Très rare (< 1/10 000)
- Cas d’hépatites d’évolution fatale grave
- hépatite fulminante
Affections de la peau et du tissu sous-cutané 6
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Rash cutané, particulièrement de type maculo-papulaire ou urticarien
- prurit
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Dermatite exfoliative
- Très rare (< 1/10 000)
- Erythème polymorphe
- syndrome de Stevens-Johnson
- syndrome de Lyell
Troubles généraux et anomalies au site d’administration 1
- Très rare (< 1/10 000)
- Fièvre
Investigations 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Augmentation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie
1
- Fréquence non précisée
- insuffisance hépatocellulaire aiguë avec encéphalopathie et/ou baisse du taux de prothrombine (TP) pouvant être fatals grave
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques, soit spontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante :
Fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1000) ; très rare (>1/10 000). Pour chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Système classe organe
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Fréquent
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Peu fréquent
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Rare
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Très rare
Affections hématologiques et du système lymphatique
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Neutropénie, y compris neutropénie sévère (voir rubrique 4.4)
Agranulocytose.
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Thrombopénie isolée ou exceptionnellement associée à une anémie hémolytique.
Agranulocytose pouvant se compliquer en septicémie ou en choc septique potentiellement fatal.
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Pancytopénie, aplasie médullaire, purpura thrombotique thrombopénique (associant thrombopénie, anémie hémolytique, troubles neurologiques, atteinte rénale et fièvre), leucémie (voir rubrique 4.4), thrombocytose.
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Affections du système immunitaire
| | | |
Réactions immunologiques avec différentes manifestations telles que réactions allergiques, éosinophilie, anaphylaxie, œdème de Quincke, arthralgie, vascularite, syndrome lupique, pneumopathie allergique, néphropathie d’hypersensibilité pouvant évoluer en insuffisance rénale.
Réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que clopidogrel, prasugrel) (voir rubrique 4.4).
Affections du système nerveux
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Céphalée, sensation vertigineuse.
|
Troubles sensoriels (neuropathie périphérique).
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Acouphènes.
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Affections vasculaires
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Contusions, ecchymoses, épistaxis, hématurie, hémorragie conjonctivale, saignements péri et post-opératoires, hémorragies potentiellement sévères et parfois fatales.
|
Hémorragie intracrânienne.
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Affections gastro-intestinales
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Diarrhée, nausées.
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Ulcère gastroduodénal.
| |
Diarrhée sévère avec colite (incluant les colites lymphocytaires).
Affections hépatobiliaires
|
Augmentation des enzymes hépatiques, des phosphatases alcalines et des transaminases (voir rubrique 4.4).
|
Augmentation de la bilirubine.
|
Hépatite (cytolytique et/ou cholestatique).
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Cas d’hépatites d’évolution fatale, hépatite fulminante.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
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Rash cutané, particulièrement de type maculo-papulaire ou urticarien, souvent associés à un prurit, pouvant être généralisé.
|
Dermatite exfoliative.
| |
Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
| | | |
Fièvre.
Investigations
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Augmentation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie.
| | |
Description de certains effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Dans le cadre de deux importantes études cliniques contrôlées multicentriques (CATS et TASS) portant sur 2048 patients atteints d’accidents ischémiques transitoires ou d’accidents vasculaires cérébraux traités par ticlopidine, une incidence de 2,4 % de neutropénies, dont 0,8 % de neutropénies sévères (< 450 neutrophiles/mm3), a été rapportée. L'évolution a été fatale dans environ 0,02 % des cas. Dans la grande majorité des cas, les atteintes hématologiques ont été observées pendant les trois premiers mois de traitement et n'ont pas toujours eu de traduction clinique (nécessité d'une surveillance hématologique systématique, voir rubrique 4.4).
Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance.
La moelle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse des précurseurs myéloïdes.
Manifestations hémorragiques
En cours de traitement, des manifestations hémorragiques de gravités diverses peuvent survenir; Elles peuvent persister jusqu'à 10 jours après l'arrêt du traitement et occasionner des hémorragies per ou post-opératoires
Affections gastro-intestinales (notamment diarrhée, nausées)
En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à 2 semaines. Si l'effet est sévère et persiste, il convient d'arrêter le traitement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
En général, les éruptions cutanées apparaissent au cours des premières semaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômes disparaissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent être généralisées.
Affections hépatobiliaires
Des cas d’augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines, des transaminases et de la bilirubine ont été rapportés au cours des 4 premiers mois de traitement. De rares cas d’hépatites cytolytiques et/ou cholestatiques ont été rapportés au cours des premiers mois de traitement. Leur évolution a en général été favorable après l'arrêt du traitement.
Des cas d'insuffisance hépatocellulaire aiguë avec encéphalopathie et/ou baisse du taux de prothrombine (TP) pouvant être fatals (hépatite fulminante) ont été rapportés.
Investigations
Lipides sanguins: les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et de triglycérides peuvent augmenter de 8 à 10 % après un à quatre mois de traitement, sans progression ultérieure malgré la poursuite du traitement. Les rapports des sous-fractions lipoprotéiques (en particulier le rapport de HDL à LDL) restent inchangés. Les données des études cliniques ont montré que l'effet ne dépendait pas de l'âge, du sexe, de la consommation d'alcool ou du diabète et n'avait pas de conséquence sur le risque cardio-vasculaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Surdosage
D'après les études chez l'animal, le surdosage peut provoquer une intolérance gastro-intestinale sévère.
Une surveillance soigneuse des paramètres vitaux et de l'hémostase (temps de saignement) est nécessaire.
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, un risque de saignement peut être attendu
En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastrique et d'appliquer des mesures générales de soutien.
Si une correction rapide du temps de saignement est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut supprimer les effets de la ticlopidine (voir rubrique 4.4).
La ticlopidine ne peut pas être dialysée.