Témozolomide

Résumé du profil de sécurité

Expérience issue d’essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents étaient : nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après le tableau 4.

Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, les nausées (43 %) et les vomissements (36 %) ont été généralement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitement anti-émétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classe de système d’organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Infections et infestations Fréquent : Infections, zona, pharyngitea, candidose orale Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Peu fréquent: Infection opportuniste (incluant PPC), sepsis†, méningo- encéphalite herpétique†, infection à CMV, réactivation du CMV, virus de l’hépatite B†, herpès simplex, réactivation d’une infection, infection des plaies, gastro- entériteb Tumeurs bénignes, malignes et non précisées Peu fréquent : Syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent : Neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie, anémie Peu fréquent: Pancytopénie prolongée, anémie aplasique†, pancytopénie, pétéchie Affections du système immunitaire Fréquent :

Réaction allergique Peu fréquent : Anaphylaxie Affections endocriniennes Fréquent : Syndrome cushingoïdec Peu fréquent : Diabète insipide Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Anorexie Fréquent : Hyperglycémie Peu fréquent: Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alkalines Affections psychiatriques Fréquent : Agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion, insomnie Peu fréquent : Trouble du comportement, instabilité émotionnelle, hallucination, apathie Affections du système nerveux Très fréquent : Convulsions, hémiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée Fréquent : Ataxie, trouble de l’équilibre, altération de la cognition, concentration altérée, baisse de conscience, étourdissements, hypoesthésie, troubles de la mémoire, troubles neurologiques, neuropathied, paresthésie, somnolence, trouble de la parole, altération du goût, tremblements Peu fréquent : Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble extrapyramidal, parosmie, anomalie de la démarche, hyperesthésie, trouble sensoriel, coordination anormale Affections oculaires Fréquent: Hémianopsie, vision floue, trouble de la visione, défaut du champ visuel, diplopie, douleur oculaire Peu fréquent : Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent : Surditéf, vertige, acouphène, douleur à l’oreilleg Peu fréquent : Baisse de l’audition, hyperacousie, otite moyenne Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Affections cardiaques Peu fréquent : Palpitation Affections vasculaires Fréquent : Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, hypertension Peu fréquent : Hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection des voies aériennes hautes Peu fréquent : Insuffisance respiratoire†, pneumopathies/pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, congestion nasale Affections gastro-intestinales Très fréquent : Diarrhée, constipation, nausées, vomissements Fréquent : Stomatite, douleur abdominaleh, dyspepsie, dysphagie Peu fréquent : Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche Affections hépatobiliaires Peu fréquent : Insuffisance hépatique†, atteinte hépatique, hépatite, cholestase, hyperbilirubinémie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : Rash, alopécie Fréquent : Erythème, sécheresse cutanée, prurit Peu frequent :

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens- Johnson, angioedème, érythème multiforme, érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite, transpiration accrue, pigmentation anormale Fréquence indéterminée : Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : Myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : Miction fréquente, incontinence urinaire Peu fréquent : Dysurie Affections des organs de reproduction et du sein Peu fréquent : Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire, impuissance Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent : Fatigue Fréquent : Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise, douleur, oedème, oedème périphérique Peu fréquent : Aggravation de l’état, raideur, œdème de la face, décoloration de la langue, soif, trouble dentaire Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Investigations Fréquent : Augmentation des enzymes hépatiquesj, perte de poids, prise de poids Peu fréquent : Augmentation des gamma-glutamyltransférase Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : Lésions radiquesk a Y compris pharyngite, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoques b Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale c Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing d Y compris neuropathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice périphérique e Y compris déficience visuelle, affections oculaires f Y compris surdité, surdité bilatérale, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale g Y compris douleur à l’oreille, gêne au niveau de l’oreille h Y compris douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne abdominale i Y compris oedème périphérique, gonflement périphérique j Y compris augmentation des tests de la fonction hépatique, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques k Y compris lésion radique, lésion radique cutanée † Y compris des cas d’issue fatale

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les évènements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament es t importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.