Téclistamab

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage des cytokines (SRC) Un syndrome de relargage des cytokines, incluant des réactions d’issue fatale ou mettant en jeu le pronostic vital, peut survenir chez les patients recevant TECVAYLI.

Les signes et symptômes cliniques du SRC peuvent inclure, sans s’y limiter, une fièvre, une hypoxie, des frissons, une hypotension, une tachycardie, une céphalée et une élévation des enzymes hépatiques.

Les complications du SRC pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital peuvent inclure un dysfonctionnement cardiaque, un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, une toxicité neurologique, une insuffisance rénale et/ou hépatique et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Le traitement par TECVAYLI doit être initié selon le schéma d'escalade de dose afin de réduire le risque de SRC. Une prémédication (corticoïdes, antihistaminiques et antipyrétiques) doit être administrée avant chaque dose du schéma d'escalade de dose de TECVAYLI afin de réduire le risque de SRC (voir rubrique 4.2).

Dans les cas suivants, il convient de demander aux patients de rester à proximité d’un établissement de santé et d’être surveillés quotidiennement pendant 48 heures :  Si le patient a reçu une dose du schéma d’escalade de dose de TECVAYLI (pour un SRC).  Si le patient a reçu TECVAYLI après avoir présenté un SRC de grade 2 ou plus.

Les patients qui présentent un SRC suite à la dose précédente doivent recevoir une prémédication avant la dose suivante de TECVAYLI.

Il est recommandé de conseiller aux patients de consulter un médecin en cas de signes ou de symptômes de SRC. Dès le premier signe de SRC, les patients doivent être immédiatement évalués en vue d’une hospitalisation. Un traitement par soins de support, tocilizumab et/ou corticoïdes, doit être instauré, en fonction de la sévérité comme indiqué dans le Tableau 5 ci-dessous. L’utilisation de facteurs de croissance myéloïdes, en particulier le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF : granulocyte macrophage-colony stimulating factor), est susceptible d’aggraver les symptômes du SRC et doit être évitée pendant le SRC. Le traitement parTECVAYLI doit être suspendu jusqu’à la résolution du SRC comme indiqué dans le Tableau 4 (voir rubrique 4.2).

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines Le SRC doit être identifié à partir de manifestations cliniques. Les patients doivent être évalués et traités pour les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension.

Si un SRC est suspecté, TECVAYLI doit être suspendu jusqu’à la résolution de l’effet indésirable (voir Tableau 4). Le SRC doit être pris en charge conformément aux recommandations du Tableau 5.

Les soins de support pour le SRC (y compris, mais sans s’y limiter, les traitements antipyrétiques, l’administration de solutés de remplissage par voie intraveineuse, les vasopresseurs, l’oxygène d’appoint, etc.) doivent être administrés comme il convient. Il faut envisager des analyses biologiques pour surveiller la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), les paramètres hématologiques, ainsi que les fonctions pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique.

Tableau 5 : Recommandations de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines par le tocilizumab et les corticoïdes Gradee Symptômes initiaux Tocilizumaba Corticoïdesb Grade 1 Température ≥ 38 °Cc Peut être envisagé Peut être envisagé Grade 2 Température ≥ 38 °Cc avec soit :  Hypotension répondant aux solutés de remplissage et ne nécessitant pas de vasopresseurs, ou  Besoin en oxygène par canule nasale à faible débitd ou insufflateur Administrer le tocilizumabb 8 mg/kg par voie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg).

Répéter le tocilizumab toutes les 8 heures, si nécessaire, si les symptômes ne répondent pas aux solutés de remplissage intraveineux ou à l’augmentation de l’oxygène d’appoint.

Ne pas dépasser un maximum de 3 doses par Si aucune amélioration n’est constatée dans les 24 heures suivant l’initiation du tocilizumab, administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures.

Poursuivre le corticoïde jusqu’à ce que période de 24 heures ; total maximum de 4 doses. l’événement soit de grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.

Grade 3 Température ≥ 38 °Cc avec soit :  Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, ou  Besoin en oxygène par canule nasale à haut débitd, masque facial simple, masque sans réinhalation ou masque Venturi.

Administrer le tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg).

Répéter le tocilizumab toutes les 8 heures, si nécessaire, si les symptômes ne répondent pas aux solutés de remplissage intraveineux ou à l’augmentation de l’oxygène d’appoint.

Ne pas dépasser un maximum de 3 doses par période de 24 heures ; total maximum de 4 doses.

En l’absence d’amélioration, administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou de la dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures.

Poursuivre le corticoïde jusqu’à ce que l’événement soit de grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.

Grade 4 Température ≥ 38 °Cc avec soit :  Hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l’exclusion de la vasopressine), ou  Besoin en oxygène par pression positive (par ex., ventilation par pression positive continue [CPAP: continuous positive airway pressure ], pression positive à deux niveaux [BiPAP : bilevel positive airway pressure], intubation et ventilation mécanique).

Administrer le tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg).

Répéter le tocilizumab toutes les 8 heures, si nécessaire, si les symptômes ne répondent pas aux solutés de remplissage intraveineux ou à l’augmentation de l’oxygène d’appoint.

Ne pas dépasser un maximum de 3 doses par période de 24 heures ; total maximum de 4 doses.

Comme ci-dessus ou administrer 1 000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours à la discrétion du médecin.

En l’absence d’amélioration ou si l’état s’aggrave, envisager d’autres immunosuppresseurs b. a Se référer aux informations de prescription du tocilizumab pour plus de détails. b Traiter les SRC non répondeurs selon les recommandations en vigueur. c Attribuée au SRC. La fièvre n’est pas toujours présente en même temps que l’hypotension ou l’hypoxie car elle peut être masquée par des interventions telles que des antipyrétiques ou un traitement anticytokines (par ex., le tocilizumab ou les corticoïdes). d La canule nasale à faible débit est ≤ 6 L/min et la canule nasale à haut débit est > 6 L/min. e D’après la classification de l’ASTCT pour le SRC (Lee et al. 2019).

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) Des syndromes de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) graves, engageants le pronostic vital ou d’évolution fatale, sont survenues après le traitement par TECVAYLI.

Les signes ou symptômes d’ICANS doivent être surveillés chez les patients pendant le traitement et doivent être pris en charge rapidement.

Il convient de conseiller aux patients de consulter un médecin en cas de signes ou symptômes d’ICANS. Dès le premier signe d’ICANS, les patients doivent être immédiatement évalués et traités en fonction de la sévérité. Il convient de demander aux patients qui ont présenté lors de la dose précédente de TECVAYLI un ICANS de grade 2 ou plus, ou un ICANS de grade 3 pour la première fois, de rester à proximité d’un établissement de santé et de faire l’objet d’une surveillance quotidienne des signes et symptômes de SRC pendant 48 heures.

En cas d’ICANS, le traitement par TECVAYLI doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 4 (voir rubrique 4.2).

En raison du risque d’ICANS, il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d’utiliser des machines lourdes pendant le schéma d’escalade de dose de TECVAYLI et pendant 48 heures après la fin du schéma d’escalade de dose de TECVAYLI et en cas de nouvelle apparition de symptômes neurologiques (voir rubrique 4.7).

Prise en charge des ICANS Dès le premier signe d’ICANS, une évaluation neurologique doit être envisagée. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être écartées. L’administration de TECVAYLI doit être suspendue jusqu’à la résolution de l’effet indésirable (voir Tableau 4). Des soins intensifs et un traitement de support doivent être mis en place en cas d’ICANS sévère ou engageant le pronostic vital. La prise en charge générale des ICANS avec ou sans SRC concomitant est décrite dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Recommandations de prise en charge du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) Grade Symptômes initiauxa SRC concomitant Pas de SRC concomitant Grade 1 Score ICE 7-9b Ou niveau de conscience diminuéc : se réveille spontanément.

Prise en charge du SRC selon le Tableau 5.

Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation et une évaluation en neurologie, à la discrétion du médecin.

Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation et une évaluation en neurologie, à la discrétion du médecin.

Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs (par ex. le lévétiracétam) pour la prévention de crises convulsives.

Grade 2 Score ICE 3-6b Ou niveau de conscience diminuéc : se réveille à la voix.

Administrer le tocilizumab conformément au Tableau 5 pour la prise en charge du SRC.

En l’absence d’amélioration après l’initiation du tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasoned par voie intraveineuse toutes les 6 heures si le patient ne prend pas déjà d’autres corticoïdes. Continuer la dexaméthasone jusqu’à la résolution à un grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement.

Administrer de la dexaméthasoned 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures.

Continuer la dexaméthasone jusqu’à la résolution à un grade inférieur ou égal à 1, puis diminuer progressivement.

Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs (par ex. le lévétiracétam) en prévention de crises convulsives. Envisager une consultation en neurologie et avec d’autres spécialistes pour une évaluation plus approfondie, si nécessaire.

Grade 3 Score ICE 0-2b Ou niveau de conscience diminuéc : ne se réveille qu’au stimulus tactile, ou crises convulsivesc, soit :  toute crise clinique, focale ou généralisée, qui se résout rapidement, ou  crises non convulsives à l’électroencéphalogra mme (EEG) qui disparaissent avec une intervention, ou pression intracrânienne élevée : œdème focal/local sur la neuro- imageriec.

Administrer le tocilizumab conformément au Tableau 5 pour la prise en charge du SRC.

En outre, administrer de la dexaméthasoned 10 mg par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et répéter la dose toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu’à la résolution à un grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement.

Administrer de la dexaméthasoned 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures.

Continuer la dexaméthasone jusqu’à la résolution à un grade inférieur ou égal à 1, puis diminuer progressivement.

Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs (par ex. le lévétiracétam) pour la prévention de crises convulsives. Envisager une consultation en neurologie et avec d’autres spécialistes pour une évaluation plus approfondie, si nécessaire.

Grade 4 Score ICE 0b Ou niveau de conscience diminuéc, soit :  le patient ne peut pas être réveillé ou a besoin de stimuli tactiles vigoureux ou répétés pour s’éveiller, ou  stupeur ou coma, Administrer le tocilizumab conformément au Tableau 5 pour la prise en charge du SRC.

Comme ci-dessus ou envisager l’administration de méthylprednisolone 1 000 mg par jour par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1 000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours ou plus.

Comme ci-dessus ou envisager l’administration de méthylprednisolone 1 000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours ; en cas d’amélioration, traiter comme ci-dessus. ou crises convulsivesc, soit :  crise prolongée (> 5 min) engageant le pronostic vital du patient, ou  crises cliniques ou électriques répétées sans retour à l’état initial dans l’intervalle, ou troubles moteursc :  faiblesse motrice focale profonde telle qu’une hémiparésie ou une paraparésie, ou pression intracrânienne élevée/œdème cérébralc, avec des signes/symptômes tels que :  œdème cérébral diffus à la neuro- imagerie, ou  postures de décérébration ou de décortication, ou  paralysie du nerf crânien VI, ou  œdème papillaire, ou  triade de Cushing.

Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs (par ex. le lévétiracétam) pour la prévention de crises convulsives. Envisager une consultation en neurologie et avec d’autres spécialistes pour une évaluation plus approfondie, si nécessaire. En cas de pression intracrânienne élevée/œdème cérébral, se référer aux recommandations en vigueur pour la prise en charge. a La prise en charge est déterminée par l’événement le plus grave, non attribuable à une autre cause. b Si le patient peut être éveillé et est capable de réaliser l’examen d’encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE : Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy), évaluer ce qui suit: Orientation (indiquer l’année, le mois, la ville, l’hôpital = 4 points) ; Nommer (nommer 3 objets, par ex. montrer une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ; Suivre des ordres (par ex. « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » = 1 point) ; Écriture (capacité à rédiger une phrase standard = 1 point) ; et Attention (compter à rebours par dix à partir de 100 = 1 point). Si le patient ne peut pas être réveillé et n’est pas en mesure d’effectuer l’évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point. c Attribuable à aucune autre cause. d Toutes les références relatives à l’administration de dexaméthasone sont la dexaméthasone ou équivalent.

Infections Des infections sévères, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant TECVAYLI (voir rubrique 4.8). Des infections virales nouvelles ou réactivées sont survenues pendant le traitement par TECVAYLI.

Les signes et symptômes d’infection doivent être surveillés chez les patients avant et pendant le traitement par TECVAYLI et doivent être pris en charge de manière appropriée. Une prophylaxie anti- infectieuse (y compris par des vaccinations) et des traitements prophylactiques antimicrobiens (notamment pour prévenir les pneumonies à Pneumocystis jirovecii), incluant des antibiotiques ou des antiviraux (notamment pour prévenir la réactivation du zona) doivent être administrés conformément aux recommandations locales en vigueur. Le taux d'infections avec TECVAYLI est plus élevé lors des premiers mois de traitement et diminue avec le temps.

Le schéma d’escalade de dose de TECVAYLI ne doit pas être initié chez les patients présentant une infection active. Pour les doses ultérieures, TECVAYLI doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 4 (voir rubrique 4.2).

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), qui peut être fatale, a également été signalée chez des patients recevant TECVAYLI. Les patients doivent être surveillés pour toute apparition nouvelle ou tout changement dans les signes ou symptômes neurologiques préexistants. Si une LEMP est suspectée, le traitement par TECVAYLI doit être suspendu et des tests diagnostiques appropriés doivent être initiés. Si une LEMP est confirmée, TECVAYLI doit être interrompu.

Réactivation du virus de l’hépatite B Une réactivation du virus de l’hépatite B peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B et, dans certains cas, peut entraîner une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.

Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés afin de détecter les signes cliniques et biologiques de réactivation du VHB pendant le traitement par TECVAYLI et pendant au moins six mois après la fin du traitement par TECVAYLI.

Chez les patients qui développent une réactivation du VHB pendant le traitement par TECVAYLI, le traitement par TECVAYLI doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 4 et le patient doit être pris en charge conformément aux recommandations locales en vigueur (voir rubrique 4.2).

Hypogammaglobulinémie Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par TECVAYLI (voir rubrique 4.8).

Les taux d’immunoglobulines doivent être surveillés pendant le traitement par TECVAYLI. Un traitement d’immunoglobulines, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, doit être administré pour maintenir les concentrations sériques d’IgG ≥ 400 mg/dl. Une prophylaxie anti-infectieuse et des traitements prophylactiques antimicrobiens, incluant des antibiotiques ou des antiviraux doivent être administrés conformément aux recommandations locales en vigueur.

Vaccinations La réponse immunitaire aux vaccins peut être réduite lors de la prise de TECVAYLI.

La sécurité de l’immunisation par des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par TECVAYLI n’a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins à virus vivant n’est pas recommandée pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant le traitement et au moins 4 semaines après le traitement.

Neutropénie Des neutropénies et des neutropénies fébriles ont été rapportées chez des patients ayant reçu TECVAYLI (voir rubrique 4.8).

La numération de la formule sanguine doit être contrôlée au début du traitement et périodiquement pendant celui-ci. Les soins de support doivent être fournis conformément aux recommandations locales en vigueur.

Les patients présentant une neutropénie doivent être surveillés pour détecter des signes d’infection.

Le traitement par TECVAYLI doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 4 (voir rubrique 4.2).

Poussée tumorale Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients traités par TECVAYLI (voir rubrique 4.8). Les manifestations comprenaient des douleurs localisées et des symptômes de compression nerveuse et médullaire dus à une augmentation transitoire du volume tumoral. La poussée tumorale n’implique pas un échec du traitement et ne constitue pas une progression tumorale. La surveillance et l’évaluation des poussées tumorales sont recommandées chez les patients traités par TECVAYLI et leur prise en charge doit être adaptée en fonction des manifestations cliniques.

Excipients Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Polysorbate Ce médicament contient 0,4 mg de polysorbate 20 par mL, équivalent à 1,2 mg par flacon de 3 mL et 0,68 mg par flacon de 1,7 mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec TECVAYLI.

Le relargage initial des cytokines en début de traitement par TECVAYLI pourrait inhiber les enzymes du CYP450. Le risque le plus élevé d’interaction est attendu entre l’initiation du schéma d’escalade de dose de TECVAYLI et 7 jours après la première dose de traitement ou pendant un SRC. Pendant cette période, la toxicité ou les concentrations de médicaments (par exemple, la ciclosporine) doivent être surveillées chez les patients qui reçoivent de manière concomitante des substrats du CYP450ayant un index thérapeutique étroit. La dose du médicament concomitant doit être ajustée si nécessaire.

Signes et symptômes La dose maximale tolérée de teclistamab n’a pas été déterminée. Dans les études cliniques, des doses allant jusqu’à 6 mg/kg ont été administrées.

Traitement En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.