Nilotinib

Aplasie médullaire

Le traitement par nilotinib est associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (de grade 3 et 4 selon la classification internationale « National Cancer Institute Common Toxicity Criteria »). Leur incidence est plus fréquente chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à l’imatinib, en particulier chez les patients en phase accélérée. Il convient de pratiquer un hémogramme complet toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois, puis une fois par mois par la suite, ou lorsque cela est cliniquement justifié. En général, l’aplasie médullaire a été réversible et a pu être traitée par une interruption temporaire du traitement par NILOTINIB ZENTIVA ou en diminuant la posologie (voir rubrique 4.2).

Allongement de l’intervalle QT

Il a été constaté que le nilotinib entraînait un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque, mesurée par l’intervalle QT sur l’ECG, de manière dépendante de la concentration chez les patients adultes et pédiatriques.

Au cours de l’étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée recevant 300 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyenne de l’intervalle QTcF à l’état d’équilibre a été de 6 ms par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF > 480 ms. Aucun épisode de torsades de pointes n’a été observé.

Au cours de l’étude de phase II menée chez des patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib, recevant 400 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyenne de l’intervalle QTcF à l’état d’équilibre a été de 5 ms et 8 ms, respectivement, par rapport à l’inclusion. Un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez < 1 % de ces patients. Au cours des études cliniques, aucun épisode de torsades de pointes n’a été observé.

Dans une étude menée chez des volontaires sains au cours de laquelle les expositions ont été comparables à celles observées chez les patients, la variation moyenne de l’intervalle QTcF, après soustraction des valeurs obtenues avec le placebo, a été de 7 ms par rapport à l’inclusion (IC ± 4 ms). Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF > 450 ms. En outre, aucun cas d’arythmies cliniquement significatives n’a été observé pendant l’essai, et notamment aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes).

Un allongement significatif de l’intervalle QT peut survenir en cas de prise inappropriée de nilotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour être susceptibles d’induire un allongement de l’intervalle QT et/ou des aliments (voir rubrique 4.5). En présence d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie, cet effet peut se renforcer. Un allongement de l’intervalle QT peut exposer les patients à un risque de complications fatales.

NILOTINIB ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc ou présentant un risque significatif de développer un allongement de l’intervalle QTc, tels que ceux :

• présentant un allongement congénital de l’intervalle QT ;

• présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative) ;

• prenant des médicaments anti-arythmiques ou d’autres substances entraînant un allongement de l’intervalle QT.

Il est conseillé de surveiller étroitement un effet sur l’intervalle QTc et de réaliser un ECG initial avant l’instauration du traitement par nilotinib et lorsque cela est cliniquement indiqué. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration de NILOTINIB ZENTIVA, et ces paramètres doivent être régulièrement surveillés au cours du traitement.

Mort subite

Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib et ayant des antécédents de cardiopathies ou de facteurs de risques cardiaques significatifs. Des comorbidités associées à l’hémopathie maligne sous-jacente ainsi que des traitements concomitants étaient également fréquemment présents. Les anomalies de repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite n’a été rapporté au cours de l’étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

Rétention hydrique et œdème

Des formes sévères de rétention hydrique liée au médicament telles que l’épanchement pleural, l’œdème pulmonaire et l’épanchement péricardique ont été peu fréquemment observées (0,1 à 1 %) dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée. Des événements similaires ont été observés lors du suivi post-commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être évaluée avec attention. En cas d’apparition de signes de rétention hydrique sévère au cours du traitement par nilotinib, l’étiologie doit être recherchée et les patients traités en conséquence (voir rubrique 4.2 pour les instructions concernant la prise en charge des toxicités non-hématologiques).

Evénements cardiovasculaires

Des événements cardiovasculaires ont été rapportés au cours d’une étude randomisée de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et observés lors du suivi post-commercialisation. Dans cette étude clinique dont la durée d’exposition au traitement médiane était de 60,5 mois, les événements cardiovasculaires de grade 3 et 4 incluaient une artériopathie oblitérante périphérique (1,4 % et 1,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement), une cardiopathie ischémique (2,2 % et 6,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement) et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (1,1 % et 2,2 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement). Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou symptômes d’événements cardiovasculaires.

L’état cardiovasculaire des patients doit être évalué et les facteurs de risque cardiovasculaire surveillés et activement pris en charge au cours du traitement par nilotinib, selon les recommandations standard.

Un traitement approprié doit être prescrit pour contrôler les facteurs de risque cardiovasculaire (voir rubrique 4.2 pour les instructions concernant la prise en charge des toxicités non-hématologiques).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Les patients doivent subir un test de dépistage de l'infection par le VHB avant l’instauration d’un traitement par nilotinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant l’instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent faire l’objet d’une surveillance étroite tout au long du traitement par nilotinib et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance particulière des patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique ayant obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde

Eligibilité pour l’arrêt du traitement

Pour les patients éligibles chez qui l'expression des transcrits BCR-ABL types e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 est confirmée, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification BCR-ABL, l'évaluation de la profondeur de la réponse moléculaire et la détermination d'une éventuelle perte de rémission moléculaire après l’arrêt du traitement par nilotinib.

Surveillance des patients ayant arrêté le traitement

Une surveillance fréquente des taux de transcrits BCR-ABL doit être effectuée chez les patients éligibles à l’arrêt du traitement, à l'aide d'un test de diagnostic quantitatif validé, afin de mesurer les niveaux de réponse moléculaire avec une sensibilité d'au moins RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 %EI). Les taux de transcrits BCR-ABL doivent être évalués avant et pendant l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 5.1).

La perte de réponse moléculaire majeure (RMM = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % EI) chez les patients atteints de LMC ayant reçu le nilotinib en première ou deuxième ligne de traitement ou la perte confirmée de RM4 (deux mesures consécutives séparées d'au moins 4 semaines indiquant la perte de RM4 [RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % EI]) chez les patients atteints de LMC ayant reçu le nilotinib en deuxième ligne de traitement déclencheront la reprise du traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Une rechute moléculaire peut survenir durant la phase sans traitement, et les données sur les résultats à long terme ne sont pas encore disponibles. Il est par conséquent crucial d’effectuer une surveillance fréquente des taux de transcrits BCR-ABL et une formule sanguine complète avec numération différentielle afin de détecter une éventuelle perte de rémission (voir rubrique 4.2). Pour les patients qui n’ont pas récupéré une RMM après trois mois de ré-instauration du traitement, le test de mutation du domaine kinase BRC-ABL doit être effectué.

Examens de laboratoire et surveillance

Lipémie

Au cours d’une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, 1,1 % des patients traités par 400 mg de nilotinib deux fois par jour ont présenté une augmentation du cholestérol total de grade 3-4 ; toutefois, aucune augmentation de grade 3-4 n’a été observée dans le groupe recevant 300 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de déterminer les profils lipidiques des patients avant d’instaurer un traitement par nilotinib, de les évaluer aux Mois 3 et 6 après l’instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique (voir rubrique 4.2). Si un traitement par inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un agent hypolipémiant) est nécessaire, il convient de se référer à la rubrique 4.5 avant d’instaurer le traitement car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont également métabolisés par la voie du CYP3A4.

Glycémie

Au cours d’une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, 6,9 % et 7,2 % des patients traités respectivement par 400 mg de nilotinib et 300 mg de nilotinib deux fois par jour, ont présenté une augmentation de la glycémie de grade 3-4. Il est recommandé d’évaluer la glycémie avant d’instaurer un traitement par NILOTINIB ZENTIVA et de la surveiller au cours du traitement, si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.2). Si les résultats justifient un traitement, les médecins doivent suivre les recommandations thérapeutiques et de bonne pratique locale.

Interactions avec d’autres médicaments

L’administration de NILOTINIB ZENTIVA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (incluant, sans s’y limiter, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) doit être évitée. Si l’administration de l’un de ces agents s’avère nécessaire, il est recommandé, si possible, d’interrompre le traitement par nilotinib (voir rubrique 4.5).

Si l’interruption temporaire du traitement n’est pas possible, une surveillance étroite du patient est recommandée, afin d’identifier un éventuel allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).

L’utilisation concomitante de nilotinib et d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) réduit vraisemblablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Par conséquent, il convient d’opter pour une administration concomitante de médicaments ayant un faible potentiel d’induction du CYP3A4 chez les patients recevant du nilotinib (voir rubrique 4.5).

Effets des aliments

La biodisponibilité du nilotinib est augmentée par la prise alimentaire. NILOTINIB ZENTIVA ne doit pas être pris avec des aliments (voir rubriques 4.2 et 4.5) et il doit être pris 2 heures après un repas. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant une heure au moins après la prise du médicament. Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.

Pour les patients présentant des difficultés à avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d’une cuillère à café de compote de pommes ou d’autres aliments que la compote de pommes (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. L’administration unique d’une dose de 200 mg de nilotinib a entraîné des augmentations de l’ASC de 35 %, 35 % et 19 % respectivement, chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux sujets du groupe témoin présentant une fonction hépatique normale. La Cmax prédictive à l’état d’équilibre du nilotinib était augmentée de 29 %, 18 % et 22 %, respectivement. Au cours des études cliniques, les patients présentant des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ou > 5 × LSN, si l’augmentation était liée à la maladie) et/ou des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, n’ont pas été inclus. Le métabolisme du nilotinib est essentiellement hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent donc avoir une exposition augmentée au nilotinib et doivent être traités avec prudence (voir rubrique 4.2).

Taux sériques de lipase

Une élévation des taux sériques de lipase a été observée. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. En cas d’élévation des taux de lipases associés à des symptômes abdominaux, le traitement par nilotinib doit être interrompu et des mesures appropriées pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées.

Gastrectomie totale

La biodisponibilité du nilotinib peut être diminuée chez les patients ayant une gastrectomie totale (voir rubrique 5.2). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’instauration du traitement par nilotinib (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

Des anomalies biologiques de type élévations transitoires légères à modérées des aminotransférases et de la bilirubine totale ont été observées chez l’enfant à une fréquence plus élevée que chez l’adulte, indiquant un risque plus élevé d’hépatotoxicité dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique (taux de bilirubine et de transaminases hépatiques) doit être surveillée tous les mois ou lorsque cela est cliniquement indiqué. Les élévations de la bilirubine et des transaminases hépatiques doivent être traitées par une interruption temporaire du nilotinib, une réduction de la dose et/ou un arrêt du nilotinib (voir rubrique 4.2). Au cours d’une étude menée chez des patients pédiatriques atteints de LMC, un retard de croissance a été mis en évidence chez des patients traités par nilotinib (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite de la croissance chez les patients pédiatriques sous traitement par nilotinib est recommandée.

Lactose

Les gélules de NILOTINIB ZENTIVA contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

NILOTINIB ZENTIVA peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l’érythropoïétine ou le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), si cela est cliniquement indiqué. Il peut être administré avec l’hydroxyurée ou l’anagrélide si cela est cliniquement indiqué.

Le nilotinib est essentiellement métabolisé dans le foie, avec le CYP3A4 considéré comme un facteur prépondérant du métabolisme oxydatif. Le nilotinib est également un substrat de la pompe à efflux de nombreux médicaments, la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, les substances exerçant un effet sur le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influer sur l’absorption et l’élimination du nilotinib absorbé par voie systémique.

Substances susceptibles d’augmenter les concentrations sériques de nilotinib

L’administration concomitante de nilotinib et d’imatinib (substrat et modulateur de la P-gp et du CYP3A4), exerce un faible pouvoir inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. L'ASC de l'imatinib a augmenté de 18 % à 39 %, et celle du nilotinib de 18 % à 40 %. Ces variations sont vraisemblablement sans pertinence clinique.

Chez des sujets sains, l’exposition au nilotinib était multipliée par 3 en cas d’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, la clarithromycine et la télithromycine doit donc être évité (voir rubrique 4.4). Une exposition augmentée au nilotinib est également attendue avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4. L’utilisation d’autres médicaments concomitants inhibant faiblement ou n’inhibant pas le CYP3A4 doit être envisagée.

Substances susceptibles de diminuer les concentrations sériques de nilotinib

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, diminue de 64 % la Cmax du nilotinib et réduit l’ASC du nilotinib de 80 %. La rifampicine et le nilotinib ne doivent pas être utilisés de façon concomitante.

L’administration concomitante d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) diminue aussi probablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Chez les patients pour lesquels les inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, il convient d’opter pour d’autres agents entraînant une induction enzymatique plus faible.

La solubilité du nilotinib dépend du pH, avec une solubilité plus faible à pH élevé. Chez des sujets sains ayant reçu de l’ésoméprazole à la dose de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, le pH gastrique a été augmenté de façon significative mais l’absorption de nilotinib n’a été que peu diminuée (diminution de la Cmax de 27 % et augmentation de ASC0-∞ de 34 %).

Le nilotinib peut être utilisé de façon concomitante avec l’ésoméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons si nécessaire.

Lors d’une étude chez les sujets sains, aucun changement significatif de la pharmacocinétique du nilotinib n’a été observé lorsqu’une dose unique de 400 mg de nilotinib a été administrée 10 heures après et 2 heures avant la famotidine. Ainsi, lorsque l’utilisation concomitante d’un anti-H2 s’avère nécessaire, ce dernier peut être administré approximativement 10 heures avant ou 2 heures après la prise de NILOTINIB ZENTIVA.

Dans cette même étude, l’administration d’un anti-acide (hydroxyde d’aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone) 2 heures avant ou après une dose unique de 400 mg de nilotinib n’a pas non plus altéré la pharmacocinétique du nilotinib. Par conséquent, si cela s’avère nécessaire, un anti-acide pourra être administré environ 2 heures avant ou 2 heures après la prise de NILOTINIB ZENTIVA.

Substances dont la concentration systémique est susceptible d’être modifiée par le nilotinib

In vitro, le nilotinib est un inhibiteur relativement puissant du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l’UGT1A1, avec une valeur du Ki qui est plus basse pour le CYP2C9 (Ki = 0,13 microM).

Au cours d’une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains avec une dose unique de 25 mg de warfarine, un substrat sensible du CYP2C9, une dose de 800 mg de nilotinib n’a pas entraîné de changements des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine tels que le taux de prothrombine (TP) et le rapport international normalisé (INR). On ne dispose pas de données à l’état d’équilibre. Cette étude suggère qu’une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le nilotinib et la warfarine est moins probable jusqu'à une dose de 25 mg de warfarine. En raison du manque de données à l’état d’équilibre, un contrôle des marqueurs pharmacodynamiques de la warfarine (INR ou TP) est recommandé après l’instauration d’un traitement par nilotinib (au moins pendant les 2 premières semaines).

Chez les patients atteints d’une LMC, le nilotinib administré à la dose de 400 mg deux fois par jour pendant 12 jours a augmenté l’exposition systémique (ASC et Cmax) au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) d’un facteur 2,6 et 2,0, respectivement. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Par conséquent, l’exposition systémique à d’autres médicaments essentiellement métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) pourrait être augmentée en cas d’administration concomitante avec le nilotinib. Une surveillance adéquate et une adaptation posologique peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et possèdent une marge thérapeutique étroite (incluant, sans s’y limiter, l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus) en cas d’administration concomitante avec le nilotinib.

L’association du nilotinib avec ces statines qui sont majoritairement éliminées par le CYP3A4 peut augmenter le risque de myopathie induite par les statines, y compris une rhabdomyolyse.

Médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger l’intervalle QT

Le nilotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant ou pouvant développer un allongement de l’intervalle QT, notamment les patients prenant des médicaments anti-arythmiques tels que l’amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine ou le sotalol, ou d’autres médicaments susceptibles d’entraîner un allongement de l’intervalle QT tels que la chloroquine, l’halofantrine, la clarithromycine, l’halopéridol, la méthadone ou la moxifloxacine (voir rubrique 4.4).

Interactions avec les aliments

La prise alimentaire augmente l’absorption et la biodisponibilité du nilotinib, avec pour résultat une augmentation de la concentration sérique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Des cas isolés de surdosage intentionnel avec le nilotinib ont été rapportés, dans lesquels le nombre de gélules de NILOTINIB ZENTIVA ingérées avec de l’alcool et d’autres médicaments n’était pas précisé. Les événements ont inclus une neutropénie, des vomissements et un endormissement. Aucune modification de l’ECG ou hépatotoxicité n’ont été rapportées. Ces cas rapportés se sont résolus par un rétablissement.

En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance et recevoir un traitement de soutien approprié.