Régorafénib

Effets hépatiques Des anomalies du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) ont été fréquemment observées chez les patients traités par Stivarga. Des anomalies sévères du bilan hépatique (grade 3 à 4) et des anomalies de la fonction hépatique accompagnées de manifestations cliniques (y compris des cas d’insuffisance hépatique et d’issue fatale) ont été rapportées chez un faible nombre de patients (voir rubrique 4.8).

Au cours des essais cliniques, une incidence plus élevée des anomalies sévères du bilan hépatique et des perturbations de la fonction hépatique a été observée chez les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé d’effectuer des contrôles du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant l’instauration du traitement par Stivarga et de le surveiller étroitement (toutes les deux semaines au moins) pendant les 2 premiers mois du traitement. Un contrôle régulier devra ensuite être poursuivi, au moins une fois par mois et si cliniquement indiqué.

Le régorafénib est un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyl-transférase (UGT) 1A1 (voir rubrique 4.5). Une hyperbilirubinémie légère, indirecte (non conjuguée), peut survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert.

En cas de détérioration du bilan hépatique considérée comme liée au traitement par Stivarga (c.-à-d. en l’absence de cause alternative manifeste, telle qu’une cholestase extra-hépatique ou une progression de la maladie), les recommandations du tableau 2 concernant les modifications de la posologie et les contrôles à effectuer doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique.

Une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir également rubriques 4.2 et 5.2). L’utilisation de Stivarga n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) car son utilisation n’a pas été étudiée dans cette population et l’exposition au médicament pourrait être accrue chez ces patients.

Infections Stivarga a été associé à une incidence accrue d’événements infectieux, dont certains avec une issue fatale (voir rubrique 4.8).

En cas d’aggravation d’un événement infectieux, l’interruption du traitement par Stivarga doit être envisagée.

Hémorragie Stivarga a été associé à une incidence accrue des événements hémorragiques, dont certains d’issue fatale (voir rubrique 4.8). Les numérations sanguines et les paramètres de coagulation doivent être surveillés chez les patients ayant un risque hémorragique et chez ceux qui sont traités par anticoagulants (par exemple, la warfarine et la phenprocoumone) ou par d’autres médicaments concomitants augmentant le risque hémorragique. L’existence de varices oesophagiennes doit être recherchée chez les patients atteints de cirrhose hépatique afin qu’elles soient traitées, selon la pratique médicale courante, avant le début du traitement par Stivarga. En cas d’hémorragie sévère nécessitant une intervention médicale en urgence, l’arrêt définitif de Stivarga doit être envisagé.

Perforations et fistules gastro-intestinales Des perforations gastro-intestinales (dont certaines d’issue fatale) et des fistules gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par Stivarga (voir rubrique 4.8). Ces événements sont également connus pour être des complications fréquentes liées à la maladie chez les patients atteints de tumeurs malignes intra-abdominales. En cas d’apparition d’une perforation ou d’une fistule gastro- intestinale, il est recommandé d’arrêter le traitement par Stivarga.

Ischémie cardiaque et infarctus du myocarde Stivarga a été associé à une incidence accrue d’ischémie myocardique et d’infarctus (voir rubrique 4.8). Les patients atteints d’angor instable ou d’un nouvel épisode d’angor (dans les 3 mois précédant le début du traitement par Stivarga), ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde (dans les 6 mois précédant le début du traitement par Stivarga) ou présentant une insuffisance cardiaque de classe 2 ou plus selon la classification de la NYHA (New York Heart Association) ont été exclus des études cliniques.

Les signes et symptômes cliniques d’ischémie myocardique doivent être surveillés chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie ischémique. En cas d’apparition d’une ischémie cardiaque et/ou d’un infarctus, il est recommandé d’interrompre le traitement par Stivarga jusqu’à la résolution des troubles. La décision de réinstaurer le traitement par Stivarga devra être prise après une évaluation attentive des bénéfices et risques potentiels pour le patient. En l’absence de résolution des symptômes, le traitement par Stivarga devra être définitivement arrêté.

Encéphalopathie hyperammoniémique Des cas d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été observés sous régorafénib, y compris des cas mortels (voir rubrique 4.8). Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des changements de l’état mental, les taux d’ammoniaque doivent être mesurés et une prise en charge clinique appropriée doit être mise en place. Si l’encéphalopathie hyperammoniémique est confirmée, l’arrêt définitif du régorafénib doit être envisagé.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) Des cas de SEPR ont été rapportés avec Stivarga (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes de SEPR comprennent des crises convulsives, des céphalées, des altérations de l’état mental, des troubles de la vision ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par l’imagerie cérébrale. En cas d’apparition d’un SEPR, il est recommandé d’arrêter le traitement par Stivarga, et de prendre toutes les mesures pour contrôler l’hypertension et assurer une prise en charge médicale des autres symptômes.

Hypertension artérielle Stivarga a été associé à une incidence accrue de l’hypertension artérielle (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être contrôlée avant l’instauration du traitement par Stivarga. Il est recommandé de surveiller la pression artérielle et de traiter l’hypertension conformément à la pratique médicale standard. En cas d’hypertension sévère ou persistante en dépit d’une prise en charge médicale adéquate, le traitement doit être temporairement interrompu et/ou la dose doit être réduite à la discrétion du médecin (voir rubrique 4.2). En cas de crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté.

Anévrismes et dissections artérielles L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration de Stivarga, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Microangiopathie thrombotique (MAT) Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), ont été associés à l’utilisation de régorafénib (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Le traitement par régorafénib doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement rapide est nécessaire. Une inversion des effets de la MAT a été observée après l’arrêt du traitement.

Complications de la cicatrisation Les médicaments anti-angiogéniques peuvent inhiber ou interférer avec la cicatrisation des plaies. Il est donc recommandé d’interrompre temporairement le traitement par Stivarga par mesure de précaution chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure. La décision de réinstaurer le traitement par Stivarga après une intervention chirurgicale majeure devra reposer sur le constat clinique d’une cicatrisation appropriée.

Toxicité cutanée Le syndrome main-pied (SMP) ou syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire et les éruptions cutanées sont les effets indésirables cutanés les plus fréquemment observés avec Stivarga (voir rubrique 4.8). Au cours des essais cliniques, une incidence plus élevée des SMP a été observée chez les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens (voir rubrique 4.2). Les mesures préventives contre le SMP comprennent le contrôle des callosités et l’utilisation de semelles intérieures molletonnées et de gants afin de protéger la plante des pieds et la paume des mains contre les pressions. La prise en charge du SMP pourra inclure l’utilisation de crèmes kératolytiques (par exemple, des crèmes à base d’urée, d’acide salicylique ou d’alpha-hydroxy- acide appliquées avec parcimonie sur les régions affectées uniquement) et de crèmes hydratantes (appliquées à volonté) pour soulager les symptômes. Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire du traitement par Stivarga, ou un arrêt définitif en cas de réaction sévère ou persistante, devront être envisagés (voir rubrique 4.2).

Anomalies biochimiques et métaboliques Stivarga a été associé à une incidence accrue des anomalies électrolytiques (y compris de cas d’hypophosphatémie, d’hypocalcémie, d’hyponatrémie et d’hypokaliémie) et des anomalies métaboliques (y compris des élévations de la thyréostimuline [TSH], de la lipase et de l’amylase). Ces anomalies sont généralement de sévérité légère à modérée, sans manifestations cliniques, et ne nécessitent habituellement pas d’interruption du traitement ou de réduction de la posologie. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement par Stivarga et de mettre en place un traitement de substitution approprié conformément à la pratique clinique standard, si nécessaire. Une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt définitif de Stivarga devront être envisagés en cas d’anomalies significatives persistantes ou récurrentes (voir rubrique 4.2).

Informations importantes concernant certains composants Ce médicament contient 56,06 mg de sodium par dose quotidienne de 160 mg, ce qui équivaut à 3% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Chaque dose quotidienne de 160 mg contient 1,68 mg de lécithine (dérivée du soja).

Inhibiteurs du CYP3A4 et de l’UGT1A9/inducteurs du CYP3A4 Les données in vitro indiquent que le régorafénib est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et par l’uridine diphosphate glucuronosyl-transférase UGT1A9.

L’administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4, avec une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 5) a entraîné une augmentation de l’exposition moyenne (ASC) au régorafénib d’environ 33 % et une réduction de l’exposition moyenne aux métabolites actifs, M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl), d’environ 90 %. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de l’activité du CYP3A4 (par exemple, clarithromycine, jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télithromycine et voriconazole) car l’influence de ces derniers sur l’exposition au régorafénib et à ses métabolites à l’état d’équilibre n’a pas été étudiée.

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs de l’UGT1A9 (par exemple, acide méfénamique, diflunisal et acide niflumique) doit être évitée pendant le traitement par le régorafénib car l’influence de ces derniers sur l’exposition au régorafénib et à ses métabolites à l’état d’équilibre n’a pas été étudiée.

L’administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un puissant inducteur du CYP3A4, avec une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 7) a entraîné une réduction de l’ASC du régorafénib d’environ 50 %, une augmentation d’un facteur 3 à 4 de l’exposition moyenne au métabolite actif M-5, mais aucune modification de l’exposition au métabolite actif M-2. Les autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient également augmenter le métabolisme du régorafénib. L’utilisation d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée ou le choix d’un médicament concomitant alternatif, disposant d’un potentiel nul ou minime d’induction du CYP3A4, doit être envisagé.

Substrats de l’UGT1A1 et de l’UGT1A9 Les données in vitro indiquent que le régorafénib et son métabolite actif M-2 inhibent la glucuroconjugaison faisant intervenir les UGT1A1 et UGT1A9 tandis que le métabolite M-5 inhibe uniquement l’UGT1A1 aux concentrations qui sont atteintes in vivo à l’état d’équilibre.

L’administration de régorafénib suivie d’une pause de 5 jours avant l’administration d’irinotécan a entraîné une augmentation d’environ 44 % de l’ASC du SN-38, un substrat de l’UGT1A1 et un métabolite actif de l’irinotécan. Une augmentation d’environ 28 % de l’ASC de l’irinotécan a également été observée. Ceci indique que l’administration concomitante de régorafénib peut augmenter l’exposition systémique aux substrats de l’UGT1A1 et de l’UGT1A9.

Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine P L’administration de régorafénib (160 mg pendant 14 jours) avant l’administration d’une dose unique de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a entraîné une augmentation de 3,8 fois de l’exposition moyenne (ASC) de la rosuvastatine et une augmentation de 4,6 fois de sa Cmax.

Ceci indique que l’administration concomitante de régorafénib peut augmenter les concentrations plasmatiques d’autres substrats de la BCRP administrés conjointement (par exemple, méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine). Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes associés à une exposition augmentée aux substrats de la BCRP.

Les données cliniques indiquent que le régorafénib n’a pas d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, il peut donc être administré de façon concomitante avec les substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine, sans interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP/Inducteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP Les études in vitro indiquent que les métabolites actifs M-2 et M-5 sont des substrats de la glycoprotéine P et de la BCRP. Les inhibiteurs et les inducteurs de la BCRP et de la glycoprotéine P peuvent altérer l’exposition aux métabolites M-2 et M-5. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue (voir également rubrique 5.2).

Substrats sélectifs des isoformes du CYP Les données in vitro indiquent que le régorafénib est un inhibiteur compétitif des cytochromes CYP2C8 (Ki de 0,6 micromole), CYP2C9 (Ki de 4,7 micromoles), CYP2B6 (Ki de 5,2 micromoles) aux concentrations atteintes in vivo à l’état d’équilibre (pic de concentration plasmatique de 8,1 micromoles). La puissance inhibitrice in vitro vis-à-vis du CYP3A4 (Ki de 11,1 micromoles) et du CYP2C19 (Ki de 16,4 micromoles) a été moins marquée.

Une étude sur substrats-sondes a été menée afin d’évaluer les effets de 14 jours d’administration de 160 mg de régorafénib sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats-sonde du CYP2C8 (rosiglitazone), du CYP2C9 (S-warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (midazolam).

Les données pharmacocinétiques indiquent que le régorafénib peut être administré de façon concomitante aux substrats du CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 et du CYP2C19 sans interactions médicamenteuses cliniquement significatives (voir également rubrique 4.4).

Antibiotiques Le profil de concentration en fonction du temps indique que le régorafénib et ses métabolites pourraient être soumis au cycle entéro-hépatique (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de néomycine, un agent antimicrobien peu absorbé utilisé pour éradiquer la microflore gastro-intestinale (qui pourrait interférer avec la circulation entéro-hépatique du régorafénib), n’a pas eu d’effet sur l’exposition au régorafénib, mais il a été observé une diminution d’environ 80% de l’exposition aux métabolites actifs M-2 et M-5 qui ont montré in vitro et in vivo une activité pharmacologique comparable à celle du régorafénib. Le degré de significativité clinique de cette interaction avec la néomycine n’est pas connu, mais il est possible qu’il en résulte une diminution de l’efficacité du régorafénib. Les interactions pharmacocinétiques avec les autres antibiotiques n’ont pas été étudiées.

Séquestrants des acides biliaires Il est probable que le régorafénib et ses métabolites M-2 et M-5 soient soumis au cycle entéro- hépatique (voir rubrique 5.2). Les séquestrants des acides biliaires tels que la colestyramine et le cholestagel peuvent interagir avec le régorafénib en formant des complexes insolubles qui pourraient impacter l’absorption (ou la réabsorption), et ainsi, potentiellement entrainer une diminution de l’exposition.

La pertinence clinique de ces interactions potentielles est inconnue, mais peut entrainer une diminution de l’efficacité du régorafénib.

La plus forte dose de Stivarga étudiée dans les essais cliniques est de 220 mg par jour. Les effets indésirables observés le plus fréquemment à cette dose ont été des réactions cutanées, dysphonie, diarrhée, inflammation des muqueuses, sécheresse de la bouche, diminution de l’appétit, hypertension et fatigue.

Il n’existe aucun antidote spécifique à un surdosage par Stivarga. En cas de surdosage suspecté, le traitement par Stivarga doit être immédiatement interrompu, les soins de support les plus adaptés doivent être mis en place par un professionnel de santé et le patient doit être placé en observation jusqu’à stabilisation clinique.