Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple RYDAPT 25 mg, capsule molle) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 14 janvier 2026.
Indications
Rydapt est indiqué :
• dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3, en association avec une chimiothérapie standard d’induction associant daunorubicine et cytarabine et une chimiothérapie de consolidation avec cytarabine à haute dose, suivie pour les patients en rémission complète, d’un traitement d’entretien par Rydapt en monothérapie (voir rubrique 4.2) ;
• dans le traitement des patients adultes présentant une mastocytose systémique agressive (MSA), une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS-AHM), ou une leucémie à mastocytes (LM), en monothérapie.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, l’enzalutamide, la phénytoïne (voir rubrique 4.5)
Grossesse Prudence
Déconseillée (« pas recommandée ») pendant la grossesse : fœtotoxique chez le rat et le lapin, peut nuire au développement du fœtus ; test de grossesse dans les 7 jours avant traitement et contraception efficace pendant le traitement et au moins 4 mois après.
Source française seule.
Rydapt n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Contre-indiqué
Passage dans le lait chez l'animal : l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement et au moins 4 mois après.
Confirmé par les sources française et américaine.
L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Neutropénie et infections
Une neutropénie est survenue chez des patients recevant Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (voir rubrique 4.8). Dans les études menées sur la MSA, la MS-AHM ou la LM, la neutropénie sévère (NAN <0,5 x 109/l) était généralement réversible après l’interruption du traitement par Rydapt jusqu’au retour à des valeurs normales et après l’arrêt du traitement. La numération des globules blancs doit être surveillée régulièrement, en particulier au début du traitement.
Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, il est recommandé d'interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit ≥1,0 x 109/l, comme indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Il est recommandé d’arrêter Rydapt chez les patients qui développent une neutropénie sévère récurrente ou prolongée suspectée d'être liée à Rydapt (voir rubrique 4.2).
Toute infection grave active doit être maîtrisée avant le début de la monothérapie par Rydapt. Il convient de surveiller les signes et symptômes d’infection chez les patients, y compris les infections liées aux dispositifs médicaux, et si un diagnostic d'infection est posé, un traitement approprié doit être initié rapidement, incluant si nécessaire l'arrêt de Rydapt.
Dysfonctionnement cardiaque
Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique ont été exclus des études cliniques. Dans les études sur la MSA, la MS-AHM et la LM, des dysfonctionnements cardiaques, comme une insuffisance cardiaque congestive (ICC) (avec certains cas d’issue fatale) et des diminutions transitoires de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), sont survenus. Dans l’étude randomisée sur la LAM, il n’a pas été observé de différence en ce qui concerne l’ICC entre les bras Rydapt + chimiothérapie et placebo + chimiothérapie. Chez les patients à risque, il convient d'utiliser Rydapt avec prudence et de surveiller étroitement le patient en évaluant la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) si cliniquement indiqué (au début et pendant le traitement).
Une augmentation de la fréquence des cas d’allongement de l’intervalle QTc a été relevée chez les patients traités par midostaurine (voir rubrique 4.8), cependant, l’origine mécanistique de cette observation n’est pas connue. La prudence est requise en cas d’administration de la midostaurine chez des patients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QTc (ex. administration concomitante de médicaments et/ou déséquilibres électrolytiques). La surveillance de l’intervalle QTc à l’ECG doit être envisagée lorsque Rydapt est administré en association avec des médicaments qui sont susceptibles de prolonger l’intervalle QTc.
Toxicité pulmonaire
Des pneumopathies interstitielles (PI) et des pneumopathies inflammatoires, dans certains cas fatales, sont survenues chez des patients traités par Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. L’apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d’une PI ou d’une pneumopathie inflammatoire doit être surveillée et Rydapt doit être arrêté chez les patients qui présentent des symptômes pulmonaires évocateurs de PI ou de pneumopathie inflammatoire sans étiologie infectieuse ≥Grade 3 (NCI CTCAE).
Toxicité embryofœtale et allaitement
Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus ; il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d’effectuer un test de grossesse dans les 7 jours avant le début du traitement par Rydapt et d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
En raison du risque d’effets indésirables graves de Rydapt chez les enfants nourris au lait maternel, les femmes doivent arrêter l’allaitement pendant leur traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).
Patients pédiatriques
Rydapt ne doit pas être utilisé dans la LAM pédiatrique avec des associations de chimiothérapies intensives incluant les anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine en raison du risque de reconstitution hématologique prolongée (telle qu'une neutropénie sévère prolongée et une thrombocytopénie) (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Insuffisance rénale sévère
La prudence est requise en cas d’administration de la midostaurine chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale et ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité (voir rubrique 5.2)
Interactions
La prudence est requise lors de la prescription concomitante de la midostaurine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant entre autres, les antifongiques (ex. kétoconazole), certains antiviraux (ex. ritonavir), les antibiotiques de la famille des macrolides (ex. clarithromycine) et la néfazodone car ces produits peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la midostaurine particulièrement lors d’une initiation ou d’une reprise du traitement par midostaurine (voir rubrique 4.5). Il faut privilégier les médicaments qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Dans les situations où il n’existe pas d’alternative thérapeutique satisfaisante, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité lié à la midostaurine.
Excipients
Ce médicament contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux d’estomac et des diarrhées.
Ce médicament contient 666 mg d'alcool (éthanol) par dose de 200 mg (dose journalière maximale), équivalent à 14 vol. % d'éthanol anhydre. La quantité dans une dose de 200 mg de ce médicament équivaut à 17 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable. L’alcool peut être nocif pour les patients ayant des problèmes liés à l’alcool, une épilepsie ou des problèmes hépatiques ou au cours de la grossesse ou de l’allaitement.
Interactions médicamenteuses
La midostaurine est fortement métabolisée dans le foie, principalement par les enzymes du CYP3A4, qui peuvent être soit induites, soit inhibées, par un certain nombre de médicaments pris de façon concomitante.
Effet d'autres médicaments sur Rydapt
Les médicaments ou substances connus pour affecter l'activité du CYP3A4 peuvent avoir une influence sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc la sécurité et/ou l'efficacité de Rydapt.
Inducteurs puissants du CYP3A4 L’administration concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la carbamazépine, la rifampicine, l’enzalutamide, la phénytoïne, le millepertuis [Hypericum perforatum]) est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Les inducteurs puissants du CYP3A4 entrainent une diminution de l’exposition à la midostaurine et à ses métabolites actifs (CGP52421 et CGP62221). Dans une étude conduite chez des sujets sains, la co-administration de la rifampicine (600 mg par jour) - un puissant inducteur du CYP3A4 - à l'état d'équilibre avec une dose unique de 50 mg de midostaurine a diminué la Cmax de la midostaurine de 73 % et l’ASCinf de 96 % en moyenne. Le CGP62221 a présenté des caractéristiques similaires. L’ASClast moyenne du CGP52421 a diminué de 60 %.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations sanguines de midostaurine. Dans une étude menée chez 36 sujets sains, la co-administration de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) à l'état d'équilibre, avec une seule dose de 50 mg de midostaurine a conduit à une augmentation significative de l’exposition à la midostaurine (augmentation de la Cmax d’un facteur 1,8 et de l’ASCinf d’un facteur 10), et à une augmentation d’un facteur 3,5 de l’ASCinf du CGP62221, tandis que les Cmax des métabolites actifs (CGP62221 et CGP52421) ont diminué de moitié (voir rubrique 5.2). A l’état d’équilibre de la midostaurine (50 mg deux fois par jour pendant 21 jours), avec l’itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) à l'état d'équilibre chez un sous-groupe de patients (N = 7), l’exposition à la midostaurine à l'état d'équilibre (Cmin) était augmentée d’un facteur 2,09. La Cmin du CGP52421 était augmentée d’un facteur 1,3 alors qu’aucun effet significatif sur l’exposition au CGP62221 n’était observé (voir rubrique 4.4).
Effet de Rydapt sur d'autres médicaments
Substrats des enzymes CYP Chez les sujets sains, la co-administration d’une dose unique de bupropion (substrat du CYP2B6) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre a diminué l’ASCinf et l’ASClast du bupropion de 48 % et 49 % respectivement et la Cmax de 55 % par rapport à l’administration de bupropion seul. Cela indique que la midostaurine est un inducteur modéré du CYP2B6. Les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP2B6 (ex. bupropion ou efavirenz) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour maintenir une exposition optimale.
D’après les données in vitro, la midostaurine et ses métabolites actifs, le CGP52421 et le CGP62221, sont des inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2E1 et des inducteurs du CYP1A2. Par conséquent, les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP1A2 (ex. tizanidine) et du CYP2E1 (ex. chlorzoxazone) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour maintenir une exposition optimale.
Substrats des transporteurs Chez les sujets sains, la co-administration d’une dose unique de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté l’ASCinf et l’ASClast de la rosuvastatine de 37 % et 48 % respectivement ; la Cmax a approximativement doublé (2,01 fois) par rapport à l’administration de rosuvastatine seule. Cela indique que la midostaurine a un effet inhibiteur modéré sur les substrats de la BCRP. Les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du transporteur BCRP (ex. rosuvastatine ou atorvastatine) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour maintenir une exposition optimale.
Contraceptifs hormonaux Il n’y a pas eu d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative entre plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre et des contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel chez les sujets sains de sexe féminin. En conséquence, il n’est pas attendu que la fiabilité contraceptive de cette association soit compromise par la co-administration de midostaurine.
Interactions avec les aliments
Chez les sujets sains, l’absorption de la midostaurine (ASC) était augmentée de 22 % en moyenne lorsque Rydapt était co-administré avec un repas standard, et de 59 % en moyenne lors d’une co- administration avec un repas riche en matières grasses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) était diminué de 20 % avec un repas standard et de 27 % avec un repas riche en matières grasses par rapport à un estomac vide (voir rubrique 5.2).
Il est recommandé d’administrer Rydapt avec de la nourriture.
Effets indésirables
Infections et infestations 13
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Infection liée à un dispositif — LAM
- Infection des voies urinaires — MSA, MS-AHM et LM
- Infection des voies respiratoires supérieures — MSA, MS-AHM et LM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Infection des voies respiratoires supérieures — LAM
- Pneumonie — MSA, MS-AHM et LM
- Sepsis — MSA, MS-AHM et LM
- Bronchite — MSA, MS-AHM et LM
- Herpès buccal — MSA, MS-AHM et LM
- Cystite — MSA, MS-AHM et LM
- Sinusite — MSA, MS-AHM et LM
- Erysipèle — MSA, MS-AHM et LM
- Zona — MSA, MS-AHM et LM
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Sepsis neutropénique — LAM
Affections hématologiques et du système lymphatique 4
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Neutropénie fébrile grave — LAM
- Pétéchies — LAM
- Lymphopénie — LAM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Neutropénie fébrile — MSA, MS-AHM et LM
Affections du système immunitaire 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Hypersensibilité — LAM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hypersensibilité — MSA, MS-AHM et LM
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Choc anaphylactique — MSA, MS-AHM et LM
Troubles du métabolisme et de la nutrition 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hyperuricémie — LAM
Affections psychiatriques 1
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Insomnie — LAM
Affections du système nerveux 7
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Céphalées — LAM
- Céphalées — MSA, MS-AHM et LM
- Sensation vertigineuse — MSA, MS-AHM et LM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Syncope — LAM
- Tremblements — LAM
- Troubles de l'attention — MSA, MS-AHM et LM
- Tremblements — MSA, MS-AHM et LM
Affections oculaires 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Œdème palpébral — LAM
Affections cardiaques 4
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Hypotension artérielle — LAM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Tachycardie sinusale — LAM
- Hypertension artérielle — LAM
- Epanchement péricardique — LAM
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 13
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Epistaxis — LAM
- Douleurs laryngées — LAM
- Pneumopathie interstitielle/Pneumopathie inflammatoire — LAM
- Dyspnée — LAM
- Dyspnée — MSA, MS-AHM et LM
- Toux — MSA, MS-AHM et LM
- Epanchement pleural — MSA, MS-AHM et LM
- Epistaxis — MSA, MS-AHM et LM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Epanchement pleural — LAM
- Rhinopharyngite — LAM
- Syndrome de détresse respiratoire aiguë — LAM
- Douleurs oropharyngées — MSA, MS-AHM et LM
- Pneumopathie interstitielle/Pneumopathie inflammatoire — MSA, MS-AHM et LM
Affections gastro-intestinales 13
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Nausées — LAM
- Vomissements — LAM
- Stomatite — LAM
- Douleurs abdominales supérieures — LAM
- Hémorroïdes — LAM
- Nausées — MSA, MS-AHM et LM
- Vomissements — MSA, MS-AHM et LM
- Diarrhées — MSA, MS-AHM et LM
- Constipation — MSA, MS-AHM et LM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Gêne anorectale — LAM
- Gêne abdominale — LAM
- Dyspepsie — MSA, MS-AHM et LM
- Hémorragie gastro-intestinale — MSA, MS-AHM et LM
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés 5
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Dermatite exfoliatrice — LAM
- Hyperhydrose — LAM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Sécheresse cutanée — LAM
- Kératite — LAM
- Fréquence indéterminée
- Dermatose aiguë fébrile neutrophilique — LAM
Affections musculo-squelettiques et systémiques 5
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Douleurs dorsales — LAM
- Arthralgies — LAM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Douleurs osseuses — LAM
- Douleurs dans les extrémités — LAM
- Cervicalgies — LAM
Troubles généraux et anomalies au site d’administration 8
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Fièvre — LAM
- Œdèmes périphériques — MSA, MS-AHM et LM
- Fatigue — MSA, MS-AHM et LM
- Pyrexie — MSA, MS-AHM et LM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Thrombose sur cathéter — LAM
- Asthénie — MSA, MS-AHM et LM
- Frissons — MSA, MS-AHM et LM
- Œdème — MSA, MS-AHM et LM
Investigations 21
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Diminution de l’hémoglobine — LAM
- Diminution du NAN — LAM
- Augmentation de l’ALAT — LAM
- Augmentation de l’ASAT — LAM
- Hypokaliémie — LAM
- Hyperglycémie — LAM
- Hypernatrémie — LAM
- Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme — LAM
- Prolongation du temps de céphaline activée — LAM
- Hyperglycémie (à jeun) — MSA, MS-AHM et LM
- Diminution du nombre absolu de lymphocytes — MSA, MS-AHM et LM
- Diminution du NAN — MSA, MS-AHM et LM
- Augmentation de la bilirubine totale — MSA, MS-AHM et LM
- Augmentation de la lipase — MSA, MS-AHM et LM
- Augmentation de l’ASAT — MSA, MS-AHM et LM
- Augmentation de l’ALAT — MSA, MS-AHM et LM
- Augmentation de l’amylase — MSA, MS-AHM et LM
- Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme — MSA, MS-AHM et LM
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hypercalcémie — LAM
- Prise de poids — LAM
- Prise de poids — MSA, MS-AHM et LM
Affections de l’oreille et du labyrinthe 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Vertiges — MSA, MS-AHM et LM
Affections vasculaires 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hypotension artérielle — MSA, MS-AHM et LM
- Hématomes — MSA, MS-AHM et LM
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Contusion — MSA, MS-AHM et LM
- Chute — MSA, MS-AHM et LM
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité
LAM
L'évaluation de la sécurité d’emploi de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 repose sur une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, incluant 717 patients. La durée médiane globale d’exposition était de 42 jours (comprise entre 2 et 576 jours) pour les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (comprise entre 1 et 465 jours) pour les patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) entrés dans la phase d’entretien, la durée médiane d’exposition pendant la phase d’entretien était de 11 mois dans les deux bras (de 16 à 520 jours pour les patients du bras Rydapt et de 22 à 381 jours pour les patients du bras placebo).
Les effets indésirables les plus fréquents dans le bras Rydapt étaient les suivants : neutropénie fébrile (83,4 %), nausées (83,4 %), dermatite exfoliatrice (61,6 %), vomissements (60,7 %), céphalées (45,9 %), pétéchies (35,8 %) et pyrexie (34,5 %). Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents étaient : neutropénie fébrile (83,5 %), lymphopénie (20,0 %), infection liée au dispositif (15,7 %), dermatite exfoliatrice (13,6 %), hyperglycémie (7,0 %) et nausées (5,8 %). Les anomalies de laboratoire les plus fréquentes étaient la diminution de l’hémoglobine (97,3 %), la diminution du NAN (86,7 %), l’augmentation de l’ALAT (84,2 %), l’augmentation de l’ASAT (73,9 %) et l’hypokaliémie (61,7 %). Les anomalies de Grade 3/4 les plus fréquentes étaient la diminution du NAN (85,8 %), la diminution de l’hémoglobine (78,5 %), l’augmentation de l’ALAT (19,4 %) et l’hypokaliémie (13,9 %).
Des effets indésirables graves sont survenus à des fréquences similaires chez les patients du bras Rydapt et chez les patients du bras placebo. L’effet indésirable grave le plus fréquent dans les deux bras était la neutropénie fébrile (16 %).
Des arrêts de traitement dus à un effet indésirable sont survenus chez 3,1 % des patients du bras Rydapt versus 1,3 % des patients du bras placebo. L'effet indésirable de Grade 3/4 le plus fréquent conduisant à l'arrêt dans le bras Rydapt était la dermatite exfoliatrice (1,2 %).
Profil de sécurité pendant la phase d’entretien Le Tableau 3 fournit l’incidence des effets indésirables sur la durée totale de l'étude, mais lorsque la phase d’entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo) était évaluée séparément, une différence de type et de sévérité des effets indésirables était observée. L’incidence globale des effets indésirables pendant la phase d’entretien était plus faible d'une manière générale que pendant la phase d’induction et la phase de consolidation. La survenue des effets indésirables était cependant plus élevée dans le bras Rydapt que dans le bras placebo pendant la phase d’entretien. Pendant la phase d’entretien les effets indésirables plus fréquemment observés dans le bras midostaurine par rapport au bras placebo étaient les nausées (46,4 % versus 17,9 %), l’hyperglycémie (20,2 % versus 12,5 %), les vomissements (19 % versus 5,4 %) et l’allongement de l’intervalle QT (11,9 % versus 5,4 %).
La plupart des anomalies hématologiques signalées sont survenues pendant la phase d'induction et de consolidation, lorsque les patients recevaient Rydapt ou un placebo en association avec une chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquentes signalées chez les patients pendant la phase d’entretien par Rydapt étaient une diminution du NAN (20,8 % versus 18,8 %) et une leucopénie (7,5 % versus 5,9 %).
Les effets indésirables rapportés pendant la phase d’entretien ont conduit à des arrêts de traitement chez 1,2 % des patients dans le bras Rydapt et aucun dans le bras placebo.
MSA, MS-AHM et LM Le profil de tolérance de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez des patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM a été évalué chez 142 patients dans deux études multicentriques, à un seul bras, menées en ouvert. La durée médiane d'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (comprise entre 0 et 81 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : nausées (82 %), vomissements (68 %), diarrhées (51 %), œdème périphérique (35 %) et fatigue (31 %). Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents étaient : fatigue (8,5 %), sepsis (7,7 %), pneumonie (7 %), neutropénie fébrile (7 %) et diarrhée (6,3 %). Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes étaient : hyperglycémie (93,7 %), augmentation de la bilirubine totale (40,1 %), augmentation de la lipase (39,4 %), augmentation de l’aspartate aminotransférase - ASAT - (33,8 %) et augmentation de l’alanine aminotransférase - ALAT - (33,1 %), et les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes étaient : une diminution de la numération absolue des lymphocytes (73,2 %) et une diminution du NAN (58,5 %). Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes (45,8 %), une diminution du NAN (26,8 %), une hyperglycémie (19 %), et une augmentation de la lipase (17,6 %).
Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) dues aux effets indésirables ont concerné 31 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose (incidence ≥5 %) étaient des nausées et des vomissements.
Des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement sont survenus chez 9,2 % des patients. Les plus fréquents (incidence ≥1 %) étaient la neutropénie fébrile, les nausées, les vomissements et l’épanchement pleural.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, avec l’effet indésirable le plus fréquent apparaissant en premier, en utilisant la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
LAM Le Tableau 3 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables signalés dans l'étude de phase III menée chez des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 et au cours de la période post-commercialisation.
Tableau 3 Effets indésirables observés dans la LAM
Effet indésirable Tout Grade Grade 3/4 Catégorie de fréquence Rydapt + Chimio n=2291 % Rydapt + chimio N=3451 % Infections et infestations Infection liée à un dispositif 24 15,7 Très fréquent Infection des voies respiratoires supérieures 5,2 0,6 Fréquent Sepsis neutropénique 0,9 3,5 Peu fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie fébrile 83,4 83,5 Très fréquent Pétéchies 35,8 1,2 Très fréquent Lymphopénie 16,6 20 Très fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité 15,7 0,6 Très fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperuricémie 8,3 0,6 Fréquent Affections psychiatriques Insomnie 12,2 0 Très fréquent Affections du système nerveux Céphalées 45,9 2,6 Très fréquent Syncope 5,2 4,6 Fréquent Tremblements 3,9 0 Fréquent Affections oculaires Œdème palpébral 3,1 0 Fréquent Affections cardiaques Hypotension artérielle 14,4 5,5 Très fréquent Tachycardie sinusale 9,6 1,2 Fréquent Hypertension artérielle 7,9 2,3 Fréquent Epanchement péricardique 3,5 0,6 Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Epistaxis 27,5 2,6 Très fréquent Douleurs laryngées 11,8 0,6 Très fréquent Pneumopathie interstitielle/Pneumopathie inflammatoire2 11,4 4,9 Très fréquent Dyspnée 10,9 5,5 Très fréquent Epanchement pleural 5,7 0,9 Fréquent Rhinopharyngite 8,7 0 Fréquent Syndrome de détresse respiratoire aiguë 2,2 2,3 Fréquent Affections gastro-intestinales Nausées 83,4 5,8 Très fréquent Vomissements 60,7 2,9 Très fréquent Stomatite 21,8 3,5 Très fréquent Douleurs abdominales supérieures 16,6 0 Très fréquent Hémorroïdes 15,3 1,4 Très fréquent Gêne anorectale 7 0,9 Fréquent Gêne abdominale 3,5 0 Fréquent Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Dermatite exfoliatrice 61,6 13,6 Très fréquent Hyperhydrose 14,4 0 Très fréquent Sécheresse cutanée 7 0 Fréquent Kératite 6,6 0,3 Fréquent Dermatose aiguë fébrile neutrophilique3 - - Fréquence indéterminée Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs dorsales 21,8 1,4 Très fréquent Arthralgies 14 0,3 Très fréquent Douleurs osseuses 9,6 1,4 Fréquent Douleurs dans les extrémités 9,6 1,4 Fréquent Cervicalgies 7,9 0,6 Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre 34,5 3,2 Très fréquent Thrombose sur cathéter 3,5 2 Fréquent Investigations Diminution de l’hémoglobine* 97,3 78,5 Très fréquent Diminution du NAN* 86,7 85,8 Très fréquent Augmentation de l’ALAT* 84,2 19,4 Très fréquent Augmentation de l’ASAT* 73,9 6,4 Très fréquent Hypokaliémie* 61,7 13,9 Très fréquent Hyperglycémie 20,1 7 Très fréquent Hypernatrémie* 20 1,2 Très fréquent Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme3 19,7 5,8 Très fréquent Prolongation du temps de céphaline activée 12,7 2,6 Très fréquent Hypercalcémie* 6,7 0,6 Fréquent Prise de poids 6,6 0,6 Fréquent 1Pour les sites situés en Amérique du Nord, les effets de tout grade étaient collectés pour 13 effets indésirables pré-définis. Pour tous les autres effets indésirables, seuls les effets de grades 3 et 4 étaient collectés. Par conséquent, les effets indésirables de tout grade sont résumés seulement pour les patients n’étant pas issus des centres situés en Amérique du Nord, alors que les effets indésirables de Grades 3 et 4 sont résumés pour tous les patients de tous les sites participant à l’étude. 2Cet effet indésirable a été inclus après avoir été identifié en période post-commercialisation. La pneumopathie interstitielle est issue de l’expérience post-commercialisation avec Rydapt par le biais de cas de notification spontanée et de cas de la littérature. Aucun cas de pneumopathie interstitielle n’a été rapporté dans l’étude de phase III. 3Ces effets indésirables ont été inclus après avoir été identifiés en période post-commercialisation. *La fréquence est basée sur les valeurs de laboratoire.
MSA, MS-AHM et LM Le Tableau 4 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables basée sur les données groupées de deux études menées chez des patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM.
Tableau 4 Effets indésirables observés dans la MSA, la MS-AHM et la LM
Effet indésirable Rydapt (100 mg deux fois par jour) N = 142 Catégorie de fréquence Tout grade % Grades 3/4 % Infections et infestations Infection des voies urinaires 13 2,8 Très fréquent Infection des voies respiratoires supérieures 11 1,4 Très fréquent Pneumonie 8,5 7,0 Fréquent Sepsis 7,7 7,7 Fréquent Bronchite 5,6 0 Fréquent Herpès buccal 4,9 0 Fréquent Cystite 4,2 0 Fréquent Sinusite 4,2 0,7 Fréquent Erysipèle 3,5 1,4 Fréquent Zona 3,5 0,7 Fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie fébrile 7,7 7,0 Fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité 2,1 0 Fréquent Choc anaphylactique 0,7 0,7 Uncommon Affections du système nerveux Céphalées 26 1,4 Très fréquent Sensation vertigineuse 13 0 Très fréquent Troubles de l'attention 7 0 Fréquent Tremblements 6,3 0 Fréquent Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertiges 4,9 0 Fréquent Affections vasculaires Hypotension artérielle 9,2 2,1 Fréquent Hématomes 6,3 0,7 Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée 18 5,6 Très fréquent Toux 16 0,7 Très fréquent Epanchement pleural 13 4,2 Très fréquent Epistaxis 12 2,8 Très fréquent Douleurs oropharyngées 4,2 0 Fréquent Pneumopathie interstitielle/Pneumopathie inflammatoire1 2,1 0 Fréquent Affections gastro-intestinales Nausées 82 5,6 Très fréquent Vomissements 68 5,6 Très fréquent Diarrhées 51 6,3 Très fréquent Constipation 29 0,7 Très fréquent Dyspepsie 5,6 0 Fréquent Hémorragie gastro-intestinale 4,2 3,5 Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Œdèmes périphériques 35 3,5 Très fréquent Fatigue 31 8,5 Très fréquent Pyrexie 27 4,2 Très fréquent Asthénie 4,9 0,7 Fréquent Frissons 4,9 0 Fréquent Œdème 4,2 0,7 Fréquent Investigations Hyperglycémie (à jeun)* 93,7 19,0 Très fréquent Diminution du nombre absolu de lymphocytes* 73,2 45,8 Très fréquent Diminution du NAN* 58,5 26,8 Très fréquent Augmentation de la bilirubine totale* 40,1 4,9 Très fréquent Augmentation de la lipase* 39,4 17,6 Très fréquent Augmentation de l’ASAT* 33,8 2,8 Très fréquent Augmentation de l’ALAT* 33,1 3,5 Très fréquent Augmentation de l’amylase* 20,4 7,0 Très fréquent Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme1 10,6 0,7 Très fréquent Prise de poids 5,6 2,8 Fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Contusion 6,3 0 Fréquent Chute 4,2 0,7 Fréquent * La fréquence est basée sur des valeurs de laboratoire. 1Ces effets indésirables ont été inclus après avoir été identifiés en période post-commercialisation.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Affections gastro-intestinales Des nausées, des vomissements et des diarrhées ont été observés chez les patients atteints de LAM, de MSA, de MS-AHM ou de LM. Chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM ou de LM, ces évènements ont conduit à un ajustement de dose ou à une interruption de traitement chez 26 % des patients et à un arrêt de traitement chez 4,2 % des patients. La plupart des évènements se sont produits dans les 6 premiers mois après le début du traitement et ont été gérés avec des médicaments prophylactiques de support.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir annexe V.
Surdosage
Les cas rapportés de surdosage chez l’Homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à 600 mg ont été administrées avec une tolérance immédiate acceptable. Les effets indésirables observés étaient des diarrhées, des douleurs abdominales et des vomissements.
Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la midostaurine. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme évocateur d’effet indésirable, et un traitement symptomatique et de support appropriés doivent être initiés.