Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple XBRYK 120 mg, solution injectable) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 29 septembre 2026.
Indications
Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse (voir rubrique 5.1).
Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypocalcémie sévère non traitée (voir rubrique 4.4).
Lésions non cicatrisées résultant d’une chirurgie bucco-dentaire.
Grossesse Prudence
⚠ Divergence FR/US — Toxicité sur la reproduction chez l'animal : le dénosumab n'est pas recommandé (déconseillé) chez la femme enceinte ni sans contraception ; éviter une grossesse pendant et au moins 5 mois après, effets plus probables aux 2e et 3e trimestres.
Divergence entre sources. Divergence entre les sources française et américaine. Se référer au résumé des caractéristiques du produit.
Xbryk n’est pas recommandé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n’utilisant pas de contraception.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Déconseillé
⚠ Divergence FR/US — Risque non exclu : décider d'interrompre l'allaitement ou le traitement selon le bénéfice pour l'enfant et pour la mère.
Divergence entre sources. Divergence entre les sources française et américaine. Se référer au résumé des caractéristiques du produit.
Une décision doit être prise, soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Xbryk en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Supplémentation en calcium et vitamine D
Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.2).
Hypocalcémie
Avant l’instauration du traitement par le dénosumab, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée. Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par le dénosumab. La surveillance de la calcémie doit être effectuée (i) avant la première injection de dénosumab, (ii) deux semaines après la première injection, (iii) si des symptômes d’hypocalcémie surviennent (voir rubrique 4.8 pour les symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement chez les patients ayant des facteurs de risque d’hypocalcémie, ou selon l’état clinique du patient.
Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d’un traitement par le dénosumab.
Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8), la plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard.
Insuffisance rénale
Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l’hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d’insuffisance rénale.
Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Une ONM a fréquemment été rapportée chez les patients traités par le dénosumab (voir rubrique 4.8).
L’instauration d’un traitement/d’une nouvelle phase de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par le dénosumab.
Lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être considérés :
• puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est puissant), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux.
• cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.
• traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.
• mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire).
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non-cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le dénosumab.
Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu’après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité d’une administration d’une dose de dénosumab.
La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l’ONM. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement par le dénosumab doit être envisagée jusqu’à guérison complète de l’ONM et à la réduction des facteurs de risque.
Ostéonécrose du conduit auditif externe
L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le dénosumab. Les facteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du dénosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le dénosumab (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme.
Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le dénosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L’arrêt du traitement par le dénosumab chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par le dénosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique incomplète.
Hypercalcémie après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes et chez les patients dont le squelette est en croissance
Des hypercalcémies cliniquement significatives nécessitant une hospitalisation et compliquées par une lésion rénale aiguë ont été rapportées quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par le dénosumab.
Après l’arrêt du traitement, surveiller les signes et symptômes d’une hypercalcémie chez les patients, envisager une évaluation régulière du calcium sérique, et réévaluer les besoins de supplémentation en calcium et en vitamine D du patient (voir rubrique 4.8).
Le dénosumab n’est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance (voir rubrique 4.2). Des hypercalcémies cliniquement significatives ont également été rapportées, quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement, dans ce groupe de patients.
Autres
Les patients recevant du dénosumab ne doivent pas être traités simultanément avec d’autres médicaments contenant du dénosumab (indiqués dans l’ostéoporose).
Les patients traités par le dénosumab ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates.
Des tumeurs osseuses à cellules géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un évènement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de malignité chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par le dénosumab.
Mise en garde concernant les excipients
Ce médicament contient 74,8 mg de sorbitol par flacon. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doivent être pris en compte.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 120 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament contient 0,17 mg de polysorbate 20 par flacon de 1,7 mL de solution.
Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Lors des essais cliniques, le dénosumab a été administré en association avec un traitement anticancéreux standard et chez des patients précédemment traités par bisphosphonates. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dénosumab (N-télopeptide urinaire corrigé par la créatinine, uNTx/Cr) n’ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitantes, ni par une précédente exposition à un bisphosphonate intraveineux.
Effets indésirables
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Second cancer primitif
Affections du système immunitaire 2
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Hypersensibilité médicamenteuse
- Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Hypocalcémie grave
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hypophosphatémie
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Hypercalcémie — après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 1
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Dyspnée
Affections gastro-intestinales 2
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Diarrhée
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Extraction dentaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hyperhidrose
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif 4
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Douleur musculosquelettique grave
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Ostéonécrose de la mâchoire
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Fractures fémorales atypiques
- Fréquence indéterminée
- Ostéonécrose du conduit auditif externe
Troubles généraux et anomalies au site d’administration 1
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Réactions au site d’injection
1
- Fréquence non précisée
- augmentation de l’hormone parathyroïdienne — chez les patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité
Le profil général de sécurité du dénosumab est cohérent dans toutes les indications approuvées.
Une hypocalcémie a été très fréquemment rapportée suite à l’administration de dénosumab, le plus souvent au cours des deux premières semaines suivant l’injection. L’hypocalcémie peut être sévère et symptomatique (voir rubrique 4.8 - Description d’effets indésirables sélectionnés). Les diminutions du calcium sérique étaient généralement gérées de manière appropriée par une supplémentation en calcium et en vitamine D. Les effets indésirables les plus fréquents associés au dénosumab sont les douleurs musculosquelettiques. Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8 - description d’effets indésirables sélectionnés) ont été fréquemment observés chez les patients traités par le dénosumab.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables basée sur les taux d’incidence au cours de quatre études cliniques de phase III, de deux études de phase II et de l’expérience après commercialisation (voir tableau 1) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, un myélome multiple ou une tumeur osseuse à cellules géantes
Classe de systèmes d’organes MedDRA Catégorie de fréquence Effet indésirable Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Fréquent Second cancer primitif1 Affections du système immunitaire Rare Hypersensibilité médicamenteuse1 Rare Réaction anaphylactique1 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypocalcémie1, 2 Fréquent Hypophosphatémie Peu fréquent Hypercalcémie après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes3 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée Fréquent Extraction dentaire Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Hyperhidrose Peu fréquent Éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse1 Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Douleur musculosquelettique1 Fréquent Ostéonécrose de la mâchoire1 Peu fréquent Fractures fémorales atypiques1 Fréquence indéterminée Ostéonécrose du conduit auditif externe3,4 Troubles généraux et anomalies au site d’administration Peu fréquent Réactions au site d’injection5 1 Voir rubrique Description d’effets indésirables sélectionnés 2 Voir rubrique Autres populations particulières 3 Voir rubrique 4.4 4 Effet de classe 5 Y compris douleur au site d’injection
Description d’effets indésirables sélectionnés
Hypocalcémie Une incidence plus élevée d’hypocalcémie a été observée chez les patients traités par le dénosumab comparé à l’acide zolédronique dans les essais cliniques de prévention des complications osseuses (SRE : skeletal related events).
L’incidence la plus élevée d’hypocalcémie a été observée dans une étude de phase III chez des patients présentant un myélome multiple. Une hypocalcémie a été rapportée chez 16,9 % des patients traités par le dénosumab et chez 12,4 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de la calcémie de grade 3 a été observée chez 1,4 % des patients traités par le dénosumab et chez 0,6 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de la calcémie de grade 4 a été observée chez 0,4 % des patients traités par le dénosumab et chez 0,1 % des patients traités par l’acide zolédronique.
Lors de trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse, une hypocalcémie a été rapportée chez 9,6 % des patients traités par le dénosumab et chez 5,0 % des patients traités par l’acide zolédronique.
Une diminution de grade 3 de la calcémie a été observée chez 2,5 % des patients traités par le dénosumab et chez 1,2 % des patients traités par acide zolédronique. Une diminution de grade 4 de la calcémie a été observée chez 0,6 % des patients traités par le dénosumab et chez 0,2 % des patients traités par acide zolédronique (voir rubrique 4.4).
Dans deux essais cliniques de phase II avec un bras unique menés chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, une hypocalcémie a été rapportée chez 5,7 % des patients. Aucun des évènements indésirables n’a été considéré comme grave.
Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation de Xbryk, la majorité des cas survenant durant les premières semaines d’initiation de la thérapie. Les exemples de manifestations cliniques d’hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l’intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l’état mental (y compris coma) (voir rubrique 4.4). Les symptômes d’hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient des paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) Au cours des essais cliniques, l’incidence des ONM a été plus élevée lors des durées d’exposition plus longues ; des ONM ont également été diagnostiquées après l’arrêt du traitement par le dénosumab avec une majorité de cas se déclarant dans les 5 mois après la dernière dose. Les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, un problème dentaire ou à la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée ou toute intervention dentaire invasive planifiée ont été exclus des essais cliniques.
Lors des essais cliniques de prévention des SRE, une incidence plus élevée d’ONM a été observée chez les patients traités par le dénosumab comparé à l’acide zolédronique. L’incidence la plus élevée d’ONM a été observée dans une étude de phase III chez des patients présentant un myélome multiple.
Durant la phase de traitement en double aveugle de cette étude, les ONM ont été confirmées chez 5,9 % des patients traités par le dénosumab (exposition médiane de 19,4 mois ; extrêmes : 1 - 52 mois) et chez 3,2 % des patients traités par l’acide zolédronique. À la fin de la phase de traitement en double aveugle de cette étude, l’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées dans le groupe dénosumab (exposition médiane de 19,4 mois ; extrêmes : 1 - 52 mois), était de 2,0 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 5,0 pendant la seconde année et de 4,5 par la suite. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 18,7 mois (extrêmes : 1 - 44 mois).
Au cours des trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une affection maligne avec atteinte osseuse, une ONM a été confirmée dans les premières phases de traitement chez 1,8 % des patients traités par le dénosumab (exposition médiane de 12,0 mois ; extrêmes : 0,1–40,5 mois) et chez 1,3 % des patients traités par acide zolédronique. Les caractéristiques cliniques de ces cas étaient comparables entre les groupes de traitement. La plupart des patients ayant présenté une ONM confirmée avaient des antécédents d’extraction dentaire, de mauvaise hygiène buccale et/ou d’utilisation d’un appareil dentaire (81 % dans les deux groupes de traitement). La plupart des patients recevaient ou avaient reçu une chimiothérapie.
Les essais chez les patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate comprenaient une phase d’extension de traitement par le dénosumab (exposition médiane globale de 14,9 mois ; extrêmes : 0,1 - 67,2 mois). Une ONM a été confirmée chez 6,9 % des patients atteints d’un cancer du sein et d’un cancer de la prostate pendant la phase d’extension du traitement.
L’incidence globale ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,7 pendant la seconde année et de 4,6 par la suite. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 20,6 mois (extrêmes : 4 – 53 mois).
Une étude observationnelle, rétrospective, non randomisée menée chez 2 877 patients atteints d’un cancer traités par dénosumab ou acide zolédronique en Suède, au Danemark et en Norvège a montré que le taux d'incidence à 5 ans des ONM confirmées sur le plan médical était de 5,7 % (IC 95 % : 4,4-7,3 ; durée médiane de suivi de 20 mois [extrêmes : 0,2 - 60]) dans une cohorte de patients recevant du dénosumab et de 1,4 % (IC 95 % : 0,8-2,3 ; durée médiane de suivi de 13 mois [extrêmes : 0,1 - 60]) dans une cohorte de patients distincte recevant de l’acide zolédronique. Le taux d’incidence à cinq ans des ONM chez les patients passant de l’acide zolédronique au dénosumab était de 6,6 % (IC 95 % : 4,2-10,0 ; durée médiane de suivi de 13 mois [extrêmes : 0,2 - 60]).
Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de cancer de la prostate non métastatique (population de patients dans laquelle le dénosumab n’est pas indiqué), avec une durée d’exposition au traitement plus longue allant jusqu’à 7 ans, l’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la seconde année et de 7,1 par la suite.
Dans une étude clinique de phase II en ouvert, à long terme, menée chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes (étude 6, voir rubrique 5.1), l’ONM était confirmée chez 6,8 % des patients, dont un adolescent (nombre médian de 34 doses ; extrêmes : 4 - 116). À la fin de l’étude, la durée médiane de l’étude incluant la phase de suivi de sécurité était de 60,9 mois (extrêmes : 0 - 112,6 mois). L’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était globalement de 1,5 pour 100 patients-années (de 0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 1,5 pendant la seconde année, de 1,8 pendant la troisième année, de 2,1 pendant la quatrième année, de 1,4 pendant la cinquième année et de 2,2 par la suite). Le temps médian d’apparition de l’ONM était de 41 mois (extrêmes : 11 - 96 mois).
L’étude 7 a été menée pour continuer pendant 5 années supplémentaires ou plus le suivi des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui étaient traités dans l’étude 6. Une ONM a été signalée chez 6 patients (11,8 %) parmi les 51 patients exposés, avec un total médian de 42 doses de dénosumab. Trois de ces cas d’ONM ont été confirmés sur le plan médical.
Réactions d’hypersensibilité liées au médicament Après la mise sur le marché, des réactions d’hypersensibilité, incluant de rares cas de réactions anaphylactiques, ont été rapportées chez des patients recevant du dénosumab.
Fractures atypiques du fémur Globalement, dans le programme d’études cliniques, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées peu fréquemment chez les patients traités par le dénosumab, et le risque augmentait avec la durée du traitement. Ces événements sont survenus en cours de traitement et jusqu’à 9 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Dans le programme d’études cliniques sur les tumeurs osseuses à cellules géantes, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées fréquemment chez les patients traités par le dénosumab. Dans l’étude 6, l’incidence des fractures fémorales atypiques confirmées a été de 0,95 % (5/526) chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Au cours de l’étude 7 de suivi, l’incidence des fractures fémorales atypiques confirmées a été de 3,9 % (2/51) chez les patients exposés au dénosumab.
Douleur musculosquelettique Des douleurs musculosquelettiques, y compris des cas sévères, ont été signalées chez des patients traités par le dénosumab après la commercialisation. Dans les essais cliniques, les douleurs musculosquelettiques étaient très fréquentes dans le groupe dénosumab et dans le groupe acide zolédronique. Les douleurs musculosquelettiques ayant conduit à l’arrêt du traitement étaient peu fréquentes.
Second cancer primitif Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitif ont été rapportés chez 1,5 % (54 sur 3 691) des patients traités par le dénosumab (exposition médiane de 13,8 mois ; extrêmes : 1,0 - 51,7) et 0,9 % (33 sur 3 688) des patients traités par acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois ; extrêmes : 1,0 - 50,8).
L’incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était de 1,1 % pour le dénosumab et de 0,6 % pour l’acide zolédronique respectivement.
Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancer relié au traitement n’a été mis en évidence.
Chez les patients atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes, l’incidence de second cancer, y compris de cancers des os ou autres cancers a été de 3,8 % (20/526) dans l’étude 6. Au cours de l’étude 7 de suivi, l’incidence a été de 11,8 % (6/51) chez les patients exposés au dénosumab.
Éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse Des éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse (par exemple des réactions de type lichen plan) ont été rapportées chez des patients après commercialisation.
Population pédiatrique
Le dénosumab a été étudié au cours d’un essai clinique mené en ouvert incluant 28 adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Sur la base de ces données limitées, le profil des évènements indésirables semble comparable à celui observé chez les adultes.
Des hypercalcémies cliniquement significatives après l’arrêt du traitement ont été rapportées chez des enfants après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Autres populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude clinique menée chez des patients n’étant pas atteints de cancer avancé, insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés, le risque de développer une hypocalcémie était plus élevé en l’absence de supplémentation en calcium. Le risque de développer une hypocalcémie pendant le traitement par le dénosumab augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Au cours d’un essai clinique mené chez des patients ne présentant pas de cancer avancé, 19 % des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et 63 % des patients dialysés ont développé une hypocalcémie malgré une supplémentation en calcium.
L’incidence globale de l’hypocalcémie cliniquement significative était de 9 %.
Une augmentation de l’hormone parathyroïdienne a également été observée chez les patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés, traités par le dénosumab. La surveillance de la calcémie et un apport adapté de calcium et de vitamine D sont particulièrement importants chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. Le dénosumab a été administré lors d’études cliniques à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les quatre semaines et 120 mg par semaine pendant trois semaines.