Tazobactam

Réactions d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité (réactions anaphylactiques) graves et parfois fatales peuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Si une réaction allergique sévère se produit pendant le traitement par ceftolozane/tazobactam, le médicament doit être interro mpu et des mesures appropriées doivent être prises.

Les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres agents antibactériens

de la classe des bêta - lactamines peuvent également être hypersensibles au c eftolozane/tazobactam.

Le ceftolozane/tazobactam est contre - indiqué chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au ceftolozane, au tazobactam ou aux céphalosporines (voir rubrique 4.3).

Le c eftolozane/tazobactam est aussi contre indiqué c hez les patients présentant une réaction d’ hypersensibilité sévère (par exemple , réaction anaphylactique, réaction cutané e sévère) à tout autre type d’agent antibactérien de la classe des bêta- lactamines (par exemple, pénicillines ou carbapénèmes) (voir ru brique 4.3).

Le ceftolozane/tazobactam doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de tout autre type de réaction d’hyperse nsibilité aux pénic illines ou à d’autres agents antibactérien s de la classe des bêta - lactamines.

Effet sur la fonction rénale Une altération de la fonction rénale a été observée chez les patients adultes recevant du ceftolozane/tazobactam.

Insuffisance rénale

La dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée selon la fonction rénale

(voir rubrique 4.2 , tableau 3).

Dans les essais cliniques menés dans les infections intra - abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées, dont les pyélonéphrite s , l'efficacité de ceftolozane/tazobactam était plus faible chez les patients adultes ayant initialement une insuffisance rénale modérée par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale ou légère ment altérée .

Les patients

initialement

atteints d'insuffisance rénale doivent être fréquemment surveillés au cours du traitement pour détecter to utes modifications de la fonction rénale et la dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée si nécessaire.

Limites des données cliniques Les patients immunodépr imés, les patients présentant une neutropénie sévère , et les patients

présentant une insuf fisance rénale terminale sous hémodialyse ont été exclus des études cliniques.

Infections intra - abdominale s compliquées Dans un essai, chez les patient s adultes atteints d’ infections intra - abdominale compliquées , le diagnostic le plus fréquent était une p erforation appendiculaire ou un abcès péri - appendiculaire (420/970 [43,3 %] patients), dont 137/420 (32,6 %) avaient initialement une péritonite diffuse .

Environ 82 % de tous les patients dans l’essai avaient un score APACHE II ( Acute Physiology and Chroni c Health Evaluation II ) <10 et 2,3 % avaient initialement une bactériémie.

Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9 % chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8 % ch ez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.

Infections urinaires compliquées Les données d'efficacité clinique chez les patients adultes atteints d'une infection compliquée des voies urinaires basses

sont limitées. Dans un essai randomisé et contrôlé contre su bstance active , 18,2 % (126/693) des patients microbiologiquement évaluable s (ME) avaient une infection compliquée des voies urinaires basses , parmi lesquels

60/126 patients ont été traités par ceftolozane/tazobactam. Un de ces 60 patients avait initialement une bactériémie.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile Des colites et des colites pseudomembraneuses

associées aux antibiotiques ont été rapporté es avec le ceftolozane/tazobactam (voir rubrique 4.8). La sévérité de ces types d’infections peut varier d’infections bénignes à des infections engageant le pronostic vital. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration de ceftolozane/tazobactam.

Dans de tels cas, l’arrêt du traitement par le ceftolozane/tazobactam et l’utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagés.

Micro-organismes non sensibles L'utilisation de ceftolozane/tazobactam

peut favoriser la prolifération de micro - organismes non sensibles. En cas de surinfection au cours ou après le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Le cef tolozane/tazobactam n’est pas actif contre les bactéries produisa nt des enzymes bêta -lactamases qui sont capables à la fois de dégrader le ceftolozane et qui ne sont pas inhibé es par le composant tazobactam (v oir rubrique 5.1 ).

Séroconversion du t est direct à l’ antiglobuline (test de Coombs) et risque potenti el d’anémie hémolytique Le test direct à l’antiglobuline (TDA) peut devenir positif pendant le traitement avec le ceftolozane/tazobactam

(voir rubrique 4.8) . Dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n’avait été observé chez les patients qui ont d éveloppé un TDA positif sous traitement.

Teneur en sodium Le c eftolozane/tazobactam contient 230

mg de sodium par flacon , ce qui équivaut à 11,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Le flacon reco nstitué avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ( sérum physiologique ) contient 265 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 13,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. 4.5 I nteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Sur la base des études in vitro et in vivo, il n’est pas attendu d’interactions médicamenteuses significatives entre le ceftolozane/tazobactam et les substrats, les inhibiteurs et les i nducteurs des enzymes du cytochrome

P450 (CYP).

Les études in vitro ont montré que le ceftolozane, le tazobactam et le métabolite

M1 du tazobactam n’inhibaient pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et n’induisaient pas les CYP1 A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Le cef tolozane et le tazobactam n’ont pas été des substrats de la P- gp ou de la BCRP et le tazobactam n’a pas été un substrat d’OCT2, in vitro à des concentrations plasmatique s thérapeutiques. Des données in vitro indiquent que le ceftolozane n’est pas un inhibiteur de la P- gp, de BCRP, d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1, d’OCT2, de MRP, de BSEP, d’OAT1, d’OAT3, de MATE1 ou de MATE2-K à des concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Des donnée s in vitro indiquent que ni le tazobactam ni son métabolite

M1 ne sont des inhibiteurs des transporteurs P- gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ou BSEP à des concentrations plasmatiques thérapeutiques .

Le tazobactam est un substrat de l’OAT1 et l’OAT3. In vitro, le tazobactam a inhibé les transporteurs OAT1 et OAT3 humains, avec des valeurs de CI 50 de 118 et 147 µg/mL , respectivement . Dans une étude clinique, l’administration concomitante de cef tolozane/tazobactam et de furosémide, un substrat d’OAT1 et d’OAT3, n’a pas augmenté signif icativement l’exposition plasmatique d u furosémide (rapports des moyennes géométriques de 0,83 et 0,87 pour la C max et l’ASC , respectivement ).

Cependant, les substances actives qui inhibent OAT1 ou OAT3 (probénécide par exemp le) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du tazobactam.

Myorelaxants non dépolarisants

L'utilisation concomitante de pipéracilline avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d’action similaire, un allongement du bloc neuromusculaire induit par un myorelaxant non dépolarisant est attendu en présence de pipéracilline.

Anticoagulants

Lors d’une administration simultanée d’héparine, d’anticoagulants oraux et d’autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.

Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n’est pas modifié.

Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plus significativement modifiés par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Pour plus d’informations relatives à l’administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez-vous reporter aux rubriques 6.2 et 6.6.

Vancomycine

Des études ont rapporté une incidence accrue de lésion rénale aiguë chez des patients traités par une association de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine, par rapport à des patients traités par vancomycine seule (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ont montré que l’interaction est dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et la vancomycine.

Effet sur les analyses de sang et d’urine

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, il est nécessaire de procéder à une mesure enzymatique du glucose urinaire chez les patients traités par pipéracilline/tazobactam.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec des bandelettes urinaires n’est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio-Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam.

Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des laboratoires Bio-Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam doivent être confirmés par d’autres méthodes de diagnostic.

Symptômes

Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des événements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses supérieures aux doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d’insuffisance rénale).

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).