Pertuzumab

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Perjeta a été évaluée chez plus de 6 000 patients dans des études cliniques de phase I, de phase II et de phase III chez des patients présentant diverses tumeurs malignes et traités en majorité avec Perjeta en association à d’autres agents antinéoplasiques. Ces études cliniques comprenaient les études pivotales CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417), TRYPHAENA (n = 225) et APHINITY (n = 4 804) [regroupées dans le tableau 2]. La sécurité de Perjeta était généralement cohérente entre les différentes études, bien que l'incidence et les effets indésirables les plus fréquents aient varié selon que l'administration de Perjeta soit en monothérapie ou en association à d'autres agents antinéoplasiques.

Tableau des effets indésirables

Sont présentés dans le tableau 2 les effets indésirables rapportés dans les groupes traités par Perjeta lors des études cliniques pivotales suivantes :

• CLEOPATRA, au cours de laquelle Perjeta a été administré en association au docétaxel et au trastuzumab à des patients atteints d’un cancer du sein métastatique (n = 453) • NEOSPHERE (n = 309) et TRYPHAENA (n = 218), au cours desquelles Perjeta a été administré en traitement néoadjuvant en association au trastuzumab et à une chimiothérapie à des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé, inflammatoire ou précoce • APHINITY, au cours de laquelle Perjeta a été administré en traitement adjuvant en association au trastuzumab et à une chimiothérapie à base de taxane, avec ou sans anthracycline, à des patients atteints d’un cancer du sein précoce (n = 2 364)

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont également inclus dans le tableau 2.

Perjeta ayant été utilisé avec le trastuzumab et une chimiothérapie dans ces études cliniques, il est difficile d’évaluer avec certitude le lien de causalité entre un événement indésirable et un médicament particulier.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA des classes de systèmes d’organes (SOC) et les catégories de fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, <1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) Très rare (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence et de classe de systèmes d’organes (SOC), les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 30 %) issus de ces données poolées étaient une diarrhée, une alopécie, des nausées, une fatigue, une neutropénie et des vomissements. Les effets indésirables de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE les plus fréquents (≥ 10 %) étaient une neutropénie et une neutropénie fébrile.

Tableau 2 Résumé des effets indésirables rapportés chez les patients traités avec Perjeta dans les essais cliniques^ et depuis la commercialisation†

Classe de systèmes d’organes Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare Infections et infestations Rhinopharyngite Paronychie Infection des voies aériennes supérieures

Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie fébrile* Neutropénie Leucopénie Anémie

Affections du système immunitaire Réaction liée à la perfusion °°,* Hypersensibilité°,* Hypersensibilité médicamenteuse°,*

Réaction anaphylactique°,* Syndrome de relargage des cytokines°° Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit Syndrome de lyse tumorale† Affections psychiatriques Insomnie Affections du système nerveux Neuropathie périphérique Céphalées Dysgueusie Neuropathie sensitive périphérique Etourdissements Paresthésie

Affections oculaires Augmentation de la sécrétion lacrymale

Affections cardiaques Dysfonction ventriculaire gauche** Insuffisance cardiaque congestive**

Troubles vasculaires Bouffées de chaleur Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Epistaxis Dyspnée

Pneumopathie interstitielle Epanchement pleural

Affections gastro- intestinales Diarrhée Vomissements Stomatite Nausées Constipation Dyspepsie Douleur abdominale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Rash Affection unguéale Prurit Sécheresse cutanée

Classe de systèmes d’organes Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare Affections musculo- squelettiques et systémiques Myalgie Arthralgie Extrémités douloureuses

Troubles généraux et anomalies au site d'administration Inflammation des muqueuses Œdème périphérique Fièvre Fatigue Asthénie Frissons Douleur Œdème

^ Le tableau 2 montre les données poolées issues de la période totale de traitement dans l’étude clinique CLEOPATRA (date de clôture du recueil des données le 11 Février 2014 ; le nombre médian de cycles de Perjeta était de 24), de la période de traitement néoadjuvant dans l’étude clinique NEOSPHERE (le nombre médian de cycles de Perjeta était de 4 pour tous les bras de traitement) et dans l’étude clinique TRYPHAENA (le nombre médian de cycles de Perjeta était de 3 – 6 pour tous les bras de traitement) et de la période de traitement dans l’étude clinique APHINITY (le nombre médian de cycles de Perjeta était de 18).

* Des effets indésirables avec une issue fatale ont été rapportés. ** Pour la période totale de traitement pour les 4 études. L’incidence de dysfonction ventriculaire gauche et d’insuffisance cardiaque congestive reflète les termes privilégiés MedDRA rapportés dans les études individuelles. ° La réaction anaphylactique/d’hypersensibilité est basée sur un groupe de termes. °° La réaction liée à la perfusion inclut différents termes dans un intervalle de temps, voir “ Description des effets indésirables spécifiques” ci-dessous. † Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation.

Description des effets indésirables spécifiques

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG) Dans l'étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, l'incidence de DVG au cours du traitement de l'étude a été plus élevée dans le groupe sous placebo que dans le groupe traité avec Perjeta (respectivement 8,6 % et 6,6 %). L'incidence de DVG symptomatique a également été plus faible dans le groupe traité avec Perjeta (1,8 % dans le groupe sous placebo versus [vs] 1,5 % dans le groupe traité avec Perjeta) (voir rubrique 4.4).

Dans l'étude clinique NEOSPHERE en situation néoadjuvante, au cours de laquelle les patients ont reçu 4 cycles de Perjeta en traitement néoadjuvant, l'incidence de DVG (sur la période totale de traitement) a été plus élevée dans le groupe traité avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel (7,5 %) comparé au groupe traité avec le trastuzumab et le docétaxel (1,9 %). Il y a eu un cas de DVG symptomatique dans le groupe traité avec Perjeta et le trastuzumab. Dans l'étude clinique TRYPHAENA en situation néoadjuvante, l'incidence de DVG (sur la période totale de traitement) a été de 8,3 % dans le groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et FEC (5-fluorouracile, épirubicine, cyclophosphamide), suivi de Perjeta plus trastuzumab et docétaxel, de 9,3 % dans le groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et docétaxel après FEC et de 6,6 % dans le groupe traité avec Perjeta en association à TCH (docétaxel, carboplatine et trastuzumab). L'incidence de DVG symptomatique (insuffisance cardiaque congestive) a été de 1,3 % dans le groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et docétaxel après FEC (cela exclut un patient ayant présenté une DVG symptomatique au cours du traitement FEC avant de recevoir Perjeta plus trastuzumab et docétaxel) et également de 1,3 % dans le groupe traité avec Perjeta en association à TCH. Aucun patient du groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et FEC suivi de Perjeta plus trastuzumab et docétaxel n'a présenté de DVG symptomatique.

Durant la phase néoadjuvante de l’étude clinique BERENICE, l’incidence de DVG symptomatique de classe III/IV selon la classification NYHA (insuffisance cardiaque congestive selon la classification NCI-CTCAE v.4) a été de 1,5 % dans le groupe traité avec la doxorubicine et le cyclophosphamide toutes les deux semaines (chimiothérapie dose dense AC) suivi de Perjeta plus trastuzumab et paclitaxel et aucun des patients (0 %) n’a présenté de DVG symptomatique dans le groupe traité par FEC suivi par Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel. L’incidence de DVG asymptomatique (diminution de la fraction d’éjection selon la classification NCI-CTCAE v.4) était de 7 % dans le groupe traité avec la doxorubicine et le cyclophosphamide toutes les deux semaines (chimiothérapie dose dense AC) suivi de Perjeta plus trastuzumab et paclitaxel et de 3,5 % dans le groupe traité par FEC suivi de Perjeta plus trastuzumab et docétaxel.

Dans l’étude clinique APHINITY, l'incidence d’insuffisance cardiaque symptomatique (classe III ou IV selon la classification NYHA) associée à une diminution de la FEVG d’au moins 10 % points par rapport à la valeur initiale et jusqu’à < 50 % était < 1 % (0,9 % pour les patient traités par Perjeta vs 0,5 % pour les patients sous placebo). Parmi les patients qui ont présenté une insuffisance cardiaque symptomatique, 55,6 % de ceux traités par Perjeta et 71,4 % de ceux sous placebo se sont rétablis (le rétablissement était défini comme deux mesures consécutives de FEVG supérieures à 50 %) à la date de clôture du recueil des données. La majorité des événements ont été rapportés chez des patients traités par des anthracyclines. Des diminutions asymptomatiques ou légèrement symptomatiques (classe II selon la classification NYHA) de la FEVG d’au moins 10 % points par rapport à la valeur initiale et jusqu’à < 50 % ont été rapportées chez 2,9 % des patients traités par Perjeta et chez 3,0 % des patients sous placebo, parmi lesquels 82,4 % des patients traités par Perjeta et 83,3 % des patients sous placebo se sont rétablis à la date de clôture du recueil des données.

Réactions liées à la perfusion Une réaction liée à la perfusion a été définie dans les études cliniques pivotales comme tout évènement rapporté comme une hypersensibilité, une réaction anaphylactique, une réaction liée à la perfusion aiguë ou un syndrome de relargage des cytokines survenant durant une perfusion ou le même jour que celle-ci. Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA, la dose initiale de Perjeta a été administrée le jour précédant l’administration du trastuzumab et du docétaxel afin de permettre l’examen des réactions associées à Perjeta. Le premier jour au cours duquel seul Perjeta a été administré, la fréquence globale des réactions liées à la perfusion a été de 9,8 % dans le groupe sous placebo et de 13,2 % dans le groupe traité avec Perjeta, avec une majorité de réactions liées à la perfusion légères ou modérées. Les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥ 1,0 %) dans le groupe traité avec Perjeta étaient une fièvre, des frissons, une fatigue, une céphalée, une asthénie, une hypersensibilité et des vomissements.

Durant le second cycle au cours duquel tous les médicaments ont été administrés le même jour, les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥ 1,0 %) dans le groupe traité avec Perjeta étaient une fatigue, une dysgueusie, une hypersensibilité médicamenteuse, une myalgie et des vomissements (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques en situation néoadjuvante et adjuvante, Perjeta a été administré le même jour que les autres traitements de l'étude lors de tous les cycles. Les réactions liées à la perfusion sont survenues chez 18,6 % - 25,0 % des patients lors du premier jour d’administration de Perjeta (en association au trastuzumab et à une chimiothérapie). Le type et la sévérité des événements étaient cohérents avec ceux observés dans l'étude clinique CLEOPATRA aux cycles où Perjeta était administré le même jour que le trastuzumab et le docétaxel, avec la majorité des réactions étant de sévérité légère ou modérée.

Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, la fréquence globale des évènements d’hypersensibilité/anaphylactiques rapportés par l'investigateur durant la période complète de traitement a été de 9,3 % dans le groupe sous placebo et de 11,3 % dans le groupe traité avec Perjeta, dont 2,5 % et 2,0 % respectivement étaient des évènements de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE. Au total, 2 patients dans le groupe sous placebo et 4 patients dans le groupe traité avec Perjeta ont présenté des événements décrits comme une réaction anaphylactique par l’investigateur (voir rubrique 4.4).

Globalement, la majorité des réactions d’hypersensibilité ont été d’une sévérité légère ou modérée et se sont résolues après traitement. Sur la base des modifications apportées au traitement de l’étude, la plupart des réactions ont été évaluées comme secondaires aux perfusions de docétaxel.

Dans les études cliniques en situation néoadjuvante et adjuvante, les évènements d'hypersensibilité/d’anaphylaxie étaient cohérents avec ceux observés dans l'étude clinique CLEOPATRA. Dans l'étude clinique NEOSPHERE, deux patients du groupe traité avec Perjeta et le docétaxel ont présenté une réaction anaphylactique. Dans les études cliniques TRYPHAENA et APHINITY, la fréquence globale des réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques a été plus élevée dans le groupe traité avec Perjeta et TCH (respectivement 13,2 % et 7,6 %), dont respectivement 2,6 % et 1,3 % des événements étaient des réactions de grade 3 - 4 selon la classification NCI- CTCAE.

Neutropénie fébrile Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA, la majorité des patients dans les deux groupes de traitement ont présenté au moins une leucopénie (63,0 % des patients dans le groupe traité avec Perjeta et 58,3 % des patients dans le groupe sous placebo), dont une majorité de neutropénies (voir rubrique 4.4). Une neutropénie fébrile est survenue chez 13,7 % des patients traités avec Perjeta et 7,6 % des patients sous placebo. Dans les deux groupes de traitement, la proportion de patients présentant une neutropénie fébrile a été plus élevée au cours du premier cycle de traitement et a régulièrement diminué par la suite. Une augmentation de l’incidence des neutropénies fébriles a été observée parmi les patients asiatiques dans les deux groupes de traitement comparé aux patients d’autres origines ethniques et issus d’autres régions géographiques. Parmi les patients asiatiques, l’incidence des neutropénies fébriles a été plus élevée dans le groupe traité avec Perjeta (25,8 %) comparé au groupe sous placebo (11,3 %).

Dans l’étude clinique NEOSPHERE, 8,4 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel ont présenté une neutropénie fébrile comparé à 7,5 % des patients traités avec le trastuzumab et le docétaxel. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, une neutropénie fébrile est survenue chez 17,1 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta + TCH et chez 9,3 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, l’incidence de neutropénie fébrile a été plus élevée chez les patients ayant reçu six cycles de Perjeta comparé à ceux ayant reçu trois cycles de Perjeta, quelle que soit la chimiothérapie administrée. Comme dans l’étude clinique CLEOPATRA, une incidence plus élevée de neutropénie et de neutropénie fébrile a été observée parmi les patients asiatiques comparés aux autres patients dans les deux études cliniques en néoadjuvant. Dans l’étude clinique NEOSPHERE, 8,3 % des patients asiatiques traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel ont présenté une neutropénie fébrile comparé à 4,0 % des patients asiatiques traités en néoadjuvant avec le trastuzumab et le docétaxel.

Dans l’étude clinique APHINITY, une neutropénie fébrile est survenue chez 12,1 % des patients traités par Perjeta et 11,1 % des patients sous placebo. Comme dans les études cliniques CLEOPATRA, TRYPHAENA et NEOSPHERE, une incidence plus élevée de neutropénie fébrile a été observée parmi les patients asiatiques traités par Perjeta comparé aux patients d’autres origines ethniques dans l’étude clinique APHINITY (15,9 % des patients traités par Perjeta et 9,9 % des patients sous placebo).

Diarrhée Dans l’étude pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, une diarrhée est survenue chez 68,4 % des patients traités avec Perjeta et 48,7 % des patients sous placebo (voir rubrique 4.4).

La majorité des évènements étaient de sévérité légère à modérée et sont survenus au cours des premiers cycles de traitement. L’incidence des diarrhées de grade 3 - 4 selon la classification NCI- CTCAE a été de 9,3 % chez les patients traités avec Perjeta vs 5,1 % chez les patients sous placebo.

La durée médiane de l’épisode le plus long a été de 18 jours chez les patients traités avec Perjeta et de 8 jours chez les patients sous placebo. Les diarrhées ont bien répondu à une prise en charge proactive par des anti-diarrhéiques.

Dans l’étude clinique NEOSPHERE, une diarrhée est survenue chez 45,8 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel comparé à 33,6 % des patients traités avec le trastuzumab et le docétaxel. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, une diarrhée est survenue chez 72,3 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta + TCH et chez 61,4 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC. Dans les deux études cliniques, la plupart des événements étaient de sévérité légère à modérée.

Dans l’étude clinique APHINITY, une incidence plus élevée de diarrhées a été rapportée dans le bras traité par Perjeta (71,2 %) comparé au bras sous placebo (45,2 %). Une diarrhée de grade ≥ 3 a été rapportée chez 9,8 % des patients dans le bras Perjeta vs 3,7 % dans le bras placebo. La majorité des événements rapportés étaient d’une sévérité de grade 1 ou 2. L’incidence la plus élevée de diarrhées (tous grades confondus) a été rapportée lors de la période de thérapie ciblée associée à une chimiothérapie à base de taxane (61,4 % des patients du bras Perjeta vs 33,8 % des patients du bras placebo). L’incidence des diarrhées était beaucoup plus faible après arrêt de la chimiothérapie, affectant 18,1 % des patients du bras Perjeta vs 9,2 % des patients du bras placebo lors de la période de thérapie ciblée post-chimiothérapie.

Rash Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, un rash est survenu chez 51,7 % des patients traités avec Perjeta, comparé à 38,9 % des patients sous placebo. Les évènements, majoritairement d’une sévérité de grade 1 ou 2, sont survenus au cours des deux premiers cycles et ont répondu aux traitements standards, tels qu’un traitement antiacnéique local ou oral.

Dans l’étude clinique NEOSPHERE, un rash est survenu chez 40,2 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel comparé à 29,0 % des patients traités avec le trastuzumab et le docétaxel. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, un rash est survenu chez 36,8 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta + TCH et chez 20,0 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC. L’incidence de rash était plus élevée chez les patients ayant reçu six cycles de Perjeta comparé aux patients ayant reçu trois cycles de Perjeta, quelle que soit la chimiothérapie administrée.

Dans l’étude clinique APHINITY, un rash est survenu chez 25,8 % des patients du bras Perjeta vs 20,3 % des patients du bras placebo. La majorité des cas de rash était de grade 1 ou 2.

Anomalies biologiques Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, l’incidence des neutropénies de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 était équilibrée dans les deux groupes de traitement (86,3 % des patients traités avec Perjeta et 86,6 % des patients sous placebo, dont respectivement 60,7 % et 64,8 % de neutropénies de grade 4).

Dans l’étude clinique NEOSPHERE, l’incidence des neutropénies de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 était de 74,5 % chez les patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel comparé à 84,5 % des patients traités avec le trastuzumab et le docétaxel, dont respectivement 50,9 % et 60,2 % de neutropénies de grade 4. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, l’incidence des neutropénies de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 était de 85,3 % chez les patients traités en néoadjuvant avec Perjeta + TCH et de 77,0 % chez les patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC, dont respectivement 66,7 % et 59,5 % de neutropénies de grade 4.

Dans l’étude clinique APHINITY, l’incidence des neutropénies de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.4 était de 40,6 % chez les patients traités par Perjeta, le trastuzumab et une chimiothérapie comparé à 39,1 % chez les patients traités par un placebo, le trastuzumab et une chimiothérapie, dont respectivement 28,3 % et 26,5 % de neutropénies de grade 4.

Patients âgés

L'incidence des événements indésirables suivants, tous grades confondus, était plus élevée d’au moins 5 % chez les patients âgés de 65 ans et plus, par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans : appétit diminué, anémie, perte de poids, asthénie, dysgueusie, neuropathie périphérique, hypomagnésémie et diarrhée. Des données limitées sont disponibles chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.