Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple ORFADIN 5 mg, gélule) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 4 juillet 2025.
Indications
Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques (quel que soit l’âge) avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.
Alcaptonurie (AKU) Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’alcaptonurie (AKU).
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Grossesse Prudence
Pas de données pertinentes, toxicité animale et passage placentaire : ne pas utiliser pendant la grossesse sauf si la situation clinique de la femme justifie le traitement.
Confirmé par les sources française et américaine.
Orfadin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la nitisinone.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Contre-indiqué
⚠ Divergence FR/US — Contre-indication (rubrique 4.3) : les femmes traitées par nitisinone ne doivent pas allaiter (effets post-nataux via le lait chez l'animal).
Divergence entre sources. Divergence entre les sources française et américaine. Se référer au résumé des caractéristiques du produit.
Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’effets indésirables.
Surveillance des taux de tyrosine plasmatique Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer un traitement par nitisinone, puis régulièrement par la suite, au moins une fois par an. Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.
HT-1 : Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse 500 µmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’état clinique du patient.
AKU : Chez les patients développant des kératopathies, les taux plasmatiques de tyrosine devront être surveillés. Un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré pour maintenir les taux plasmatiques de tyrosine en dessous de 500 micromoles/L. Par ailleurs, la nitisinone devra être temporairement interrompue et pourra être réintroduite après résolution des symptômes.
Surveillance hépatique HT-1 : La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de la fonction hépatique et l’imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier les concentrations sériques en alpha-fœtoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha- fœtoprotéine ou des nodules hépatiques doivent toujours faire l’objet d’explorations complémentaires pour écarter la possibilité d’une tumeur hépatique maligne.
Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, chez les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU, puisque quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l’évaluation clinique dans le cadre de l’HT-1.
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la phénytoïne, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Interactions médicamenteuses
La nitisinone est métabolisée in vitro par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du tolbutamide d’un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9 (voir rubrique 4.4).
La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone) et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un facteur 1,7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique 5.2).
Aucune étude formelle portant sur des interactions avec l’alimentation n’a été réalisée avec les gélules d’Orfadin. Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l’alimentation durant les études d’efficacité et de sécurité. De ce fait, si le traitement par la nitisinone avec les gélules d’Orfadin est instauré avec l’alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer à la rubrique 4.2.
Effets indésirables
Infections et infestations 2
- Fréquence non précisée
- Bronchite
- pneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique 4
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Thrombocytopénie — patients atteints d’HT-1
- leucopénie — patients atteints d’HT-1
- granulocytopénie — patients atteints d’HT-1
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Leucocytose — patients atteints d’HT-1
Affections oculaires 8
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Douleur oculaire — patients atteints d’AKU
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Conjonctivite
- opacité cornéenne
- kératite
- photophobie
- Douleur oculaire — patients atteints d’HT-1
- Fréquence non précisée
- Kératopathie
- Blépharite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané 6
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Prurit — patients atteints d’AKU
- rash — patients atteints d’AKU
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Dermatite exfoliatrice
- rash érythémateux
- Prurit — patients atteints d’HT-1
- rash — patients atteints d’HT-1
Investigations 1
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Taux de tyrosine élevés
1
- Fréquence non précisée
- lésions hyperkératosiques
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents chez les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU. Parmi les patients atteints d’HT-1, les autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie.
Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.
Liste des effets indésirables Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d’organes selon MedDRA et en fréquence absolue, sont basés sur les données issues d’essais cliniques portant sur des patients atteints d’HT-1 et d’AKU, et de l’utilisation après la commercialisation chez les patients atteints d’HT-1. La fréquence se définit comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Classes de systèmes d’organes selon MedDRA Fréquence chez les patients atteints d’HT-1 Fréquence chez les patients atteints d’AKU1 Effet indésirable Infections et infestations Fréquent Bronchite, pneumonie Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie Peu fréquent Leucocytose Affections oculaires Fréquent Conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie Très fréquent2 Kératopathie Fréquent Très fréquent2 Douleur oculaire Peu fréquent Blépharite Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent Dermatite exfoliatrice, rash érythémateux Peu fréquent Fréquent Prurit, rash Investigations Très fréquent Très fréquent Taux de tyrosine élevés 1 La fréquence est basée sur une étude clinique portant sur l’AKU. 2 Des taux de tyrosine élevés sont associés à une réaction oculaire indésirable. Les patients de l’étude dans l’AKU ne suivaient pas de régime alimentaire à faible teneur en tyrosine ou en phénylalanine.
Description de certains effets indésirables Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux de tyrosine. Des taux élevés de tyrosine ont été associés à des effets indésirables oculaires tels qu’une opacité cornéenne et des lésions hyperkératosiques chez les patients atteints d’HT-1 et d’AKU. Un régime alimentaire restreint en tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en diminuant les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques portant sur l’HT-1, les granulocytopénies n’étaient que peu fréquemment sévères (< 0,5 × 109/L) et non associées à des infections. Les effets indésirables concernant la classe de systèmes d’organes selon MedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont diminué lors d’un traitement continu par nitisinone.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité dans l’HT-1 est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d’une tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) est établi. Sur la base de l’étude clinique et des données après commercialisation, aucun élément n’indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Surdosage
Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.