Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple MEKTOVI 45 mg, comprimé pelliculé) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 5 novembre 2025.
Indications
Mélanome
Le binimetinib en association avec l’encorafenib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC)
Le binimetinib en association avec l'encorafenib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) avancé porteur d’une mutation BRAF V600E.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse Prudence
⚠ Divergence FR/US — Toxicité sur la reproduction chez l'animal : non recommandé (déconseillé) pendant la grossesse ni sans contraception ; contraception efficace pendant le traitement et au moins 1 mois après.
Divergence entre sources. Divergence entre les sources française et américaine. Se référer au résumé des caractéristiques du produit.
Le binimetinib n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Déconseillé
⚠ Divergence FR/US — Risque non exclu : décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement.
Divergence entre sources. Divergence entre les sources française et américaine. Se référer au résumé des caractéristiques du produit.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec Mektovi en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Le binimetinib doit être utilisé en association à l’encorafenib. Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par encorafenib, voir la rubrique 4.4 du RCP de l'encorafenib.
Le binimetinib en association à l’encorafenib chez les patients qui ont progressé sous inhibiteur de BRAF
Les données concernant l’association du binimetinib à l’encorafenib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d’une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l’efficacité de cette association pourrait être réduite chez ces patients.
Binimetinib en association à l’encorafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales
Les données d’efficacité chez les patients atteint d’un mélanome ou d’un CBNPC, porteur de la mutation BRAF V600 et présentant des métastases cérébrales traités par l’association de l’encorafenib au binimetinib sont limitées (voir rubrique 5.1).
Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
Une dysfonction ventriculaire gauche, définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), peut survenir lors du traitement par le binimetinib.
Il est recommandé d’évaluer la FEVG par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant l’initiation du traitement par binimetinib, un mois après le début du traitement, puis à environ 3 mois d’intervalle ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'une diminution de la FEVG peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2).
La tolérance du binimetinib en association à l'encorafenib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une valeur initiale de FEVG inférieure à 50 %, ou inférieure à la limite inférieure de la
normale selon les valeurs de références de l’hôpital. Par conséquent, chez ces patients, le binimetinib doit être utilisé avec prudence et en cas de DVG symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d’au moins 10% de la FEVG en valeur absolue par rapport à la valeur initiale, le binimetinib doit être définitivement arrêté et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
Hémorragie
Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration de binimetinib (voir rubrique 4.8). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d’accidents hémorragiques de grade ≥ 3 doit être prise en charge par la diminution de la dose, l’interruption temporaire du traitement ou l'arrêt définitif (voir Tableau 2 à la rubrique 4.2) et selon le tableau clinique.
Toxicités oculaires
Des toxicités oculaires, notamment décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) et occlusion de la veine rétinienne (OVR), peuvent survenir lors de l'administration de binimetinib. Des cas d'uvéite (dont iridocyclite et iritis) ont été rapportés chez des patients traités par binimetinib en association avec l’encorafenib (voir rubrique 4.8).
Le binimetinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR. La tolérance du binimetinib n'a pas été établie chez les patients présentant des facteurs prédisposants à l'OVR, notamment un glaucome non contrôlé, une hypertension oculaire, un diabète incontrôlé ou des antécédents de syndrome d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
À chaque visite, les symptômes visuels doivent être évalués chez les patients. Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles visuels notamment une baisse de la vision centrale, une vision trouble ou une perte de la vue sont observés, il est recommandé de procéder rapidement à un examen ophtalmologique.
La survenue d'un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 1 à la rubrique 4.2).
Le binimetinib doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une Occlusion de la Veine Rétinienne. (Voir Tableau 1 à la rubrique 4.2).
En cas de survenue d’une uvéite pendant le traitement, se référer à la rubrique 4.2 du RCP de l'encorafenib pour plus d'informations.
Élévation des taux de CPK et rhabdomyolyse
Une élévation des taux de CPK a été rapportée chez les patients traités par le binimetinib (voir rubrique 4.8) ; des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés peu fréquemment. Une attention particulière devra être portée aux patients atteints de troubles neuromusculaires associés à l'élévation des CPK et à la rhabdomyolyse.
Les taux de CPK et de la créatinine doivent être contrôlés tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement et en fonction du tableau clinique. Les patients doivent être avisés de maintenir une bonne hydratation pendant le traitement. Selon la sévérité des symptômes, le degré d'élévation des taux de CPK ou de la créatinine, une réduction de dose, une interruption de dose ou l'arrêt définitif du binimetinib peuvent être nécessaires (voir le Tableau 1 à la rubrique 4.2).
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Hypertension Une hypertension, ou l'aggravation d'une hypertension préexistante, peut se produire lors de l'utilisation de binimetinib. La pression artérielle doit être mesurée à l’initiation du traitement et au cours du traitement, et toute hypertension doit être contrôlée par les thérapies usuelles, le cas échéant.
En cas d'hypertension artérielle sévère, une interruption temporaire du binimetinib est recommandée jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée (voir le Tableau 2 de la rubrique 4.2).
Maladie thromboembolique (MTEV)
Une maladie thromboembolique veineuse peut survenir lors d’un traitement par binimetinib (voir rubrique 4.8). Le binimetinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de maladie thromboembolique veineuse ou ayant des antécédents thromboemboliques veineux.
En cas de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire survenue pendant le traitement, il conviendra de recourir à une réduction de dose, une interruption de dose ou à un arrêt définitif du traitement (voir Tableau 1 à la rubrique 4.2).
Pneumopathie inflammatoire/Pneumopathie interstitielle diffuse
Une pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle diffuse peut apparaître lors du traitement par binimetinib. Le traitement par binimetinib doit être interrompu chez les patients présentant une pneumopathie inflammatoire ou une pneumopathie interstitielle diffuse suspectée, notamment chez les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, comme toux, dyspnée, hypoxie, opacités réticulées ou infiltrats parenchymateux (voir Tableau 1 à la rubrique 4.2). Le binimetinib doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels un diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse a été posé.
Nouvelles tumeurs primitives
De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration du binimetinib en association à l’encorafenib (voir rubrique 4.8).
Tumeurs cutanées Des tumeurs cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par binimetinib lorsqu'il est utilisé en association à l’encorafenib.
Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par binimetinib en association à encorafenib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu’à 6 mois maximum après l’arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis que dans ces cas, ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l’apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par le binimetinib en association à l’encorafenib peut être poursuivi sans modifications de dose.
Tumeurs non cutanées En raison de son mécanisme d'action, l’encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant le binimetinib en association à l'encorafenib doivent bénéficier d’un examen clinique de la tête et du cou, d’un scanner thoraco-abdominal et d’un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement, comme cliniquement approprié.
L’arrêt définitif du binimetinib et de l’encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs non cutanées avec mutation du gène RAS. Les avantages et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer le binimetinib en association à l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
La survenue de SLT, qui peut être fatale, a été associée à l'utilisation du binimetinib en association avec l'encorafenib (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque du SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement selon les indications cliniques, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.
Anomalies biologiques hépatiques
Des anomalies biologiques hépatiques, notamment une élévation des transaminases ASAT et ALAT peuvent survenir avec le binimetinib (voir rubrique 4.8). Les paramètres biologiques hépatiques doivent faire l’objet d’un contrôle avant le début du traitement par binimetinib et encorafenib et faire l’objet d’une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les anomalies biologiques hépatiques doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l’arrêt définitif du traitement (voir Tableau 1 de la rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Le métabolisme hépatique principalement via glycurono-conjugaison est la principale voie d'élimination du binimetinib (voir rubrique 5.2). L’encorafenib étant déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), l’administration du binimetinib n’est pas recommandée dans ces cas (voir les rubriques 4.2 et 5.2).
Intolérance au lactose
Mektovi contient du lactose. Les rares patients souffrant d’intolérance héréditaire au lactose, déficit total en lactase ou malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions médicamenteuses
Effets d’autres médicaments sur le binimetinib
Le binimetinib est principalement métabolisé via glycurono-conjugaison médiée par UGT1A1. Il est peu probable que l'étendue des interactions médicamenteuses médiées par l'UGT1A1 soit cliniquement pertinente (voir rubrique 5.2) ; toutefois, comme cela n'a pas été évalué dans une étude clinique formelle, les inducteurs de l'UGT1A1 (comme la rifampicine et le phénobarbital) et les inhibiteurs (comme indinavir, atazanavir, sorafénib) doivent être administrés avec prudence.
Alors que l’encorafenib est un inhibiteur relativement puissant et réversible de l'UGT1A1, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée du point de vue clinique lors de l'administration concomitante du binimetinib et de l'encorafenib (voir rubrique 5.2).
Les inducteurs des enzymes CYP1A2 (tels que la carbamazépine et la rifampicine) et les inducteurs du transport de la Pgp (tels que le millepertuis ou la phénytoïne) peuvent réduire l’exposition au binimetinib, ce qui pourrait diminuer son efficacité.
Effets du binimetinib sur d’autres médicaments
Le binimetinib est un inducteur potentiel de CYP1A2 et il convient de faire preuve de prudence lorsqu’il est associé à des substrats sensibles (tels que la duloxétine ou la théophylline).
Le binimetinib est un inhibiteur faible de l’OAT3, et il convient de faire preuve de prudence lorsqu’il est associé à des substrats sensibles (tels que la pravastatine ou la ciprofloxacine).
Effets indésirables
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées 3
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Carcinome épidermoïde cutané
- Papillome cutané
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Carcinome basocellulaire
Affections hématologiques et du système lymphatique 1
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Anémie
Affections du système immunitaire 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition 1
- Fréquence indéterminée
- Syndrome de lyse tumorale
Affections du système nerveux 5
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Neuropathie périphérique
- Sensations vertigineuses
- Céphalées
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Dysgueusie
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Parésie faciale
Affections oculaires 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Troubles de la vision
- Décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Uvéite
Affections cardiaques 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
Affections vasculaires 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Hémorragie grave
- Hypertension
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Affections gastro- intestinales 7
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Douleur abdominale
- Diarrhée
- Vomissements
- Nausées
- Constipation
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Colite
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané 10
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Hyperkératose
- Rash
- Sécheresse cutanée
- Prurit
- Alopécie
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Photosensibilité
- Dermatite acnéiforme
- Érythrodysesthésie palmo -plantaire (EPP)
- Érythème
- Panniculite
Affections musculo-squelettiques et systémiques 5
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Arthralgies
- Myopathie./Troubles musculaires
- Dorsalgie
- Douleurs aux extrémités
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Fièvre
- Œdème périphérique
- Fatigue
Investigations 7
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Créatine phosphokinase plasmatique augmentée
- Transaminases augmentées
- Gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Créatinine sanguine augmentée
- Phosphatase alcaline sanguine augmentée
- Amylase augmentée
- Lipase augmentée
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité
La sécurité du binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) en association avec l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) a été évaluée dans la population de sécurité intégrée (ISP) de 372 patients, incluant des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d’une mutation BRAF V600E et des patients atteints d’un CBNPC avancé porteurs d’une mutation BRAF V600E (ci-après dénommé ISP Combo450). Dans l’ISP Combo 450, 274 patients ont reçu l’association pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteurs d’une mutation BRAF V600 (dans deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et une étude de phase III (CMEK162B2301, partie 1) et 98 patients ont reçu l’association pour le traitement du CBNPC avancé porteur d’une mutation BRAF V600E (dans une étude de phase II non randomisée (ARRAY-818-202)) (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables les plus fréquents (> 25 %) observés chez les patients traités par du binimetinib en association à l’encorafenib ont été : fatigue, nausées, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, myopathies / troubles musculaires et arthralgies.
La sécurité de l’encorafenib (300 mg par voie orale une fois par jour) associé au binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) a été évaluée chez 257 patients atteints de mélanome métastatique ou non résécable à gène BRAF présentant la mutation V600 (ci-après désigné comme la population COMBO 300), selon l’étude de phase III (CMEK162B2301, partie 2). Les effets indésirables les plus
fréquents (> 25 %) survenus chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au binimetinib étaient les suivants : fatigue, nausées et diarrhée.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon la classe de système d'organes MedDRA et la convention de fréquence suivante : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 : Effets indésirables survenant chez des patients recevant le binimetinib en association à l’encorafenib à la dose recommandée (n = 372) Classe de système d'organes Effets indésirables Fréquence (tous grades confondus) Tumeurs bénignes, malignes et non précisées Carcinome épidermoïde cutanéa Fréquent Papillome cutané* Fréquent Carcinome basocellulaire* Peu fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Très fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilitéb Fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Syndrome de lyse tumorale Indéterminée Affections du système nerveux Neuropathie périphérique* Très fréquent Sensations vertigineuses* Très fréquent Céphalées* Très fréquent Dysgueusie Fréquent Parésie facialec Peu fréquent Affections oculaires Troubles de la vision* Très fréquent Décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)* Très fréquent Uvéite* Fréquent Affections cardiaques Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)d Fréquent Affections vasculaires Hémorragiee Très fréquent Hypertension* Très fréquent Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)f Fréquent Affections gastro- intestinales Douleur abdominale* Très fréquent Diarrhée* Très fréquent Vomissements* Très fréquent Nausées Très fréquent Constipation Très fréquent Coliteg Fréquent Pancréatite* Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperkératose* Très fréquent Rash* Très fréquent Sécheresse cutanée* Très fréquent Prurit* Très fréquent Alopécie* Très fréquent Photosensibilité* Fréquent
Dermatite acnéiforme* Fréquent Érythrodysesthésie palmo -plantaire (EPP) Fréquent Érythème* Fréquent Panniculite* Fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgies* Très fréquent Myopathie./Troubles musculaires h Très fréquent Dorsalgie Très fréquent Douleurs aux extrémités Très fréquent Rhabdomyolyse Peu fréquent Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale* Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre* Très fréquent Œdème périphériquei Très fréquent Fatigue* Très fréquent Investigations Créatine phosphokinase plasmatique augmentée Très fréquent Transaminases augmentées* Très fréquent Gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée* Très fréquent Créatinine sanguine augmentée* Fréquent Phosphatase alcaline sanguine augmentée Fréquent Amylase augmentée Fréquent Lipase augmentée Fréquent * noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde et carcinome épidermoïde de la peau b comprend notamment, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité, vascularite d’hypersensibilité et urticaire c comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale, parésie faciale, paralysie de Bell d comprend dysfonction ventriculaire gauche, fraction d’éjection ventriculaire gauche diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale e comprend les hémorragies à différents sites, notamment les hémorragies cérébrales, hémorragies intracrâniennes, hémorragies vaginales, saignements menstruels abondants, saignements intermenstruels, hématochézie, hémoptysie, hémothorax, hémorragies gastro-intestinales et hématurie.f comprend notamment, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose, phlébite, syndrome de la veine cave supérieure, thrombose de la veine mésentérique et thrombose de la veine cave. g comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite h comprend myalgies, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie, myosite i comprend notamment, rétention hydrique, œdème périphérique, œdème localisé, oedème généralisé et enflure.
Lorsque l’encorafenib était administré à une dose de 300 mg une fois par jour en association au binimetinib à 45 mg deux fois par jour (COMBO300) dans l’étude CMEK162B2301, partie 2, la catégorie de fréquence était inférieure par rapport à l’ensemble de la population COMBO450 pour les effets indésirables suivants : anémie, neuropathie périphérique, hémorragie, hypertension, prurit (fréquent) et colite, ainsi qu’augmentation de l’amylase et de la lipase (peu fréquent).
Description de certains effets indésirables
Tumeurs cutanées Un carcinome épidermoïde cutané a été rapporté lorsque le binimetinib était utilisé en association à l’encorafenib (voir la rubrique 4.8 du RCP de l'encorafenib).
Atteintes oculaires Dans l’ISP Combo450, un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine a été signalé chez 22,3 % des patients (83/372). Le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine était de grade 1 (asymptomatique) chez 15,6 % des patients (58/372), de grade 2 chez 5,1 % des patients (19/372) et de grade 3 chez 1,6 % des patients (6/372).
La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie, décollement de la rétine, liquide sous-rétinien, œdème maculaire et chorio-rétinopathie séreuse centrale et ont entraîné des interruptions de dose ou des modifications de dose chez 3,8 % des patients (14/372). Le délai médian d'apparition du premier événement de décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (tous grades confondus) était de 1,4 mois (allant de 0,00 à 17,5 mois).
Des troubles visuels, y compris vision trouble et baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 23,1 % des patients (86/372). Les troubles visuels ont généralement été réversibles.
L'uvéite a été également rapportée lorsque le binimetinib était utilisé en association à l’encorafenib (voir la rubrique 4.8 du RCP de l'encorafenib).
Dans l’étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine est survenu chez 12,5 % des patients (32/257), un grade 4 étant observé chez 0,4 % des patients (1/257).
Dysfonction ventriculaire gauche Dans l’ISP COMBO450, une dysfonction ventriculaire gauche a été rapportée chez 9,4 % des patients (35/372). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,3 % des patients (45/372). La dysfonction ventriculaire gauche a nécessité des interruptions du traitement chez 0,84 % des patients (3/372) et des réductions de dose chez 6,2 % des patients (23/372).
Le délai médian jusqu’à la première survenue d’une dysfonction ventriculaire gauche (tous grades confondus) était de 5,2 mois (allant de 0,0 à 25,7 mois) chez les patients ayant développé une FEVG inférieure à 50 %. La valeur moyenne des FEVG a diminué de 5,3 % dans l’ISP Combo450, passant d'une moyenne de 63,3 % à l'inclusion à 58,0 %. La dysfonction ventriculaire gauche a généralement été réversible après réduction de dose ou interruption du traitement.
Hémorragie Des événements hémorragiques ont été observés chez 16,7 % des patients (62/372) dans l’ISP Combo450. La plupart de ces événements étaient de grade 1 ou 2 : 13,2 % (49/372) et 3,5 % (13/372) étaient de grade ≥ 3. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (2,4 %, soit 9/372). Les événements hémorragiques ont conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 0,8 % des patients (3/372). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient hématurie chez 2,7 % des patients (10/372), hématochézie chez 2,7 % des patients (10/372), et rectorragie chez 2,2 % des patients (8/372). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès, a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale : hémorragie intracrânienne est survenue chez 1,6 % des patients (6/372), d’évolution fatale chez 4 patients.
Dans l’étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, des événements hémorragiques sont survenus chez 6,6 % des patients (17/257), avec un grade 3-4 observé chez 1,6 % des patients (4/257).
Hypertension L’apparition d’une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportées chez 11,0 % (41/372) des patients traités avec ISP Combo450. L’hypertension rapportée était de
grade 3 chez 5,1 % des patients (19/372), y compris crise hypertensive (0,3 % (1/372)). L'hypertension a conduit à une interruption ou une modification de dose chez 2,2 % (8/372) des patients et a nécessité un traitement complémentaire chez 7,5 % des patients (28/372).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV) Chez l’ISP Combo450, une MTEV est survenue chez 4,8 % des patients (18/372), dont 1,9 % des patients (7/372) ayant présenté une embolie pulmonaire. La METV était de grade 1 ou 2 chez 4,0 % des patients (15/372) et de grade 3 ou 4 chez 0,8 % des patients (3/372). La METV a conduit à une interruption du traitement ou une modification de dose chez 1,1 % des patients (4/372) et à un traitement complémentaire chez 4,6 % des patients (17/372).
Pancréatite Des cas de pancréatite ont été rapportés lors du traitement par le binimetinib en association à l’encorafenib (voir la rubrique 4.8 du RCP de l'encorafenib).
Réactions cutanées Des réactions cutanées peuvent survenir lorsque le binimetinib est utilisé en association à l’encorafenib.
Rash Dans l’ISPOMBO Combo450, un rash est survenu chez 20,4 % des patients (76/372). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 1,1 % des patients (4/372). Le rash a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,8 % des patients (3/372) et à une interruption ou une modification de la dose chez 2,4 % des patients (9/372).
Dermatite acnéiforme Chez l’ISP Combo450, une dermatite acnéiforme est survenue chez 4, 0 % des patients (15/372). Une dermatite acnéiforme de grade 1 ou 2 a été rapportée chez 3,8 % (14/372) des patients et de grade 3 chez 0,3 % (1/372) des patients. Aucun événement n’a entraîné un arrêt du traitement. Une modification de la dose a été rapportée chez 0,5 % (2/372) des patients.
Érythrodysesthésie palmo-plantaire Une érythrodysesthésie palmo-plantaire peut survenir lorsque le binimetinib était utilisé en association à l'encorafenib (voir la rubrique 4.8 du RCP de l'encorafenib).
Photosensibilité Dans l’ISP Combo450, une photosensibilité a été observée chez 4,3 % (16/372) des patients. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2, un événement de grade 3 ayant été rapporté chez 0,3 % (1/372) des patients. Aucun événement n’a conduit à un arrêt définitif traitement. Une interruption ou une modification de la dose a été rapportée chez 0,3 % (1/372) des patients.
Parésie faciale Une parésie faciale a été rapportée lorsque le binimetinib était utilisé en association à l'encorafenib (voir la rubrique 4.8 du RCP de l'encorafenib).
Élévation de la CPK et rhabdomyolyse Dans l’ISP Combo450, une élévation de la CPK, généralement peu importante et asymptomatique, a été rapportée chez 23,9 % des patients (89/372). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,1 % (19/372). Le délai médian d'apparition du premier événement était de 2,8 mois (allant de 0,5 à 26 mois).
La rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,3 % (1/372) des patients traités par le binimetinib en association à l’encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
Insuffisance rénale
Des cas d’augmentation de la créatinine sanguine et des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés lors de l’utilisation du binimetinib en association à l'encorafenib (voir la rubrique 4.8 du RCP de l'encorafenib).
Anomalies biologiques hépatiques L'incidence des anomalies biologiques hépatiques rapportées dans l’ISP Combo450 est indiquée ci- dessous :
• Augmentation des transaminases : 16,4 % (61/372) tous grades confondus - 6,5 % (24/372) Grade 3 • Augmentation des GGT : 11,3 % (42/372) tous grades confondus – 6,7 % (25/372) Grade 3
Dans l’étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, l’incidence des anomalies biologiques hépatiques est indiquée ci-dessous :
• Augmentation des transaminases : 13,2 % (34/257) tous grades confondus – 5,4 % (14/257) Grade 3-4 • Augmentation des GGT : 14,0 % (36/257) tous grades confondus –4,7 % (12/257) Grade 3-4
Affections gastro-intestinales Dans l’ISP Combo450, une diarrhée a été rapportée chez 41,7 % des patients (155/372) et était de grade 3 ou 4 chez 3,8 % des patients (14/372). La diarrhée a conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 0,8 % des patients et à une interruption ou une modification de dose chez 8,1 % des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,7 % des patients (92/372). Une douleur abdominale a été rapportée chez 28,5 % des patients (106/372) et de grade 3 chez 2,2 % des patients (8/372).
Des nausées sont survenues chez 46 % des patients (171/372) avec un grade 3 observé chez 3,0 % des patients (11/372). Des vomissements sont survenus chez 31,2 % des patients (116/372) avec un grade 3 rapporté chez 1,9 % des patients (7/372).
Dans l’étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, des nausées sont survenues chez 27,2 % des patients (70/257) avec un grade 3 observé chez 1,6 % des patients (4/257). Des vomissements sont survenus chez 15,2 % des patients (39/257) avec un grade 3 observé chez 0,4 % des patients (1/257).
Une diarrhée est survenue chez 28,4 % des patients (73/257) avec un grade 3 observé chez 1,6 % des patients (4/257).
Les troubles gastro-intestinaux ont généralement été traités selon les thérapies usuelles.
Anémie Dans l’ISP Combo450, une anémie a été rapportée chez 23,1 % des patients (86/372) ; 7,0 % des patients (26/372) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L’anémie n’a pas entraîné d’arrêt du traitement et a nécessité une interruption ou modification de dose chez 3,2 % des patients (12/372).
Dans l’étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, une anémie est survenue chez 9,7 % des patients (25/257) avec un grade 3-4 observé chez 2,7 % des patients (7/257).
Céphalée Dans l’ISP Combo450, une céphalée est survenue chez 18,8 % des patients (70/372) avec un grade 3 observé chez 1,1 % des patients (4/372).
Dans l’étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, une céphalée est survenue chez 12,1 % des patients (31/257) avec un grade 3 observé chez 0,4 % des patients (1/257).
Fatigue Dans l’ISP Combo450, une fatigue est survenue chez 48,1 % des patients (179/372) avec un grade 3 ou 4 observé chez 4,3 % des patients (16/372).
Dans l’étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, une fatigue est survenue chez 33,5 % des patients (86/257) avec un grade 3-4 observé chez 1,6 % des patients (4/257).
Populations spéciales
Personnes âgées
Parmi l’ISP Combo450 (n = 372), 230 patients (61,8 %) étaient âgés de moins de 65 ans, 107 patients (28,8 %) étaient âgés de 65 à 74 ans et 35 patients (9,4 %) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l’efficacité du produit n’a été mise en évidence entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes à l’exception de la diarrhée et du prurit qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés.
Dans le sous-groupe de patients âgés de ≥ 75 ans , des effets indésirables de grade ≥3 (62,9 % versus 47,5 %), des effets indésirables (tous les grades) nécessitant une modification de la dose d ’un médicament à l'étude (60,0 % versus 48,1 %) ou conduisant à l'arrêt du traitement (2 5,7 % versus 7,4 %) ont été plus fréquemment rapportés que chez les patients âgés de < 75 ans. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés de ≥ 75 ans par rapport aux patients âgés de < 75 ans comprenaient la fatigue, les nausées, la diarrhée, les vomissements et l'anémie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
Surdosage
La dose la plus élevée de binimetinib administré seul, évaluée dans les études cliniques était de 80 mg deux fois par jour par voie orale et associée à des toxicités oculaire (chorio-rétinopathie) et cutanée (dermatite acnéiforme).
Il n'y a pas d’antidote en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit être pris en charge avec des soins de support et une surveillance appropriée si nécessaire.
Le binimetinib étant lié aux protéines plasmatiques, une hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par binimetinib.