Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple LYNPARZA 150 mg, comprimés pelliculés) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 19 février 2026.
Indications
Cancer de l’ovaire Lynparza est indiqué en monothérapie pour le :
• traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif avec mutation des gènes BRCA1/2 (germinale et/ou somatique) et qui sont en réponse partielle ou complète à une première ligne de chimiothérapie à base de platine.
• traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine et qui sont en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
Lynparza en association au bévacizumab est indiqué pour le :
• traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif et qui sont en réponse partielle ou complète à une première ligne de traitement associant une chimiothérapie à base de platine au bévacizumab et dont le cancer est associé à un statut positif de la déficience en recombinaison homologue (HRD), défini par une mutation des gènes BRCA1/2 et/ou une instabilité génomique (voir rubrique 5.1).
Cancer du sein Lynparza est indiqué :
• en monothérapie ou en association à une hormonothérapie pour le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un cancer du sein précoce à haut risque HER2-négatif et présentant une mutation germinale des gènes BRCA1/2, qui ont été précédemment traités par chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante (voir rubriques 4.2 et 5.1).
• en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2-négatif et présentant une mutation germinale des gènes BRCA1/2. Les patients doivent avoir été précédemment traités avec une anthracycline et un taxane au stade (néo)adjuvant ou métastatique sauf si les patients n’étaient pas éligibles à ces traitements (voir rubrique 5.1). Les patients atteints d’un cancer du sein récepteurs hormonaux (RH)-positifs doivent également avoir présenté une progression pendant ou après une hormonothérapie antérieure ou être considérés comme non éligibles à l’hormonothérapie.
Adénocarcinome du pancréas Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patients adultes atteints d’un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale des gènes BRCA1/2 et dont la maladie n’a pas présenté de progression après au moins 16 semaines d’une chimiothérapie de première ligne à base de platine.
Cancer de la prostate Lynparza est indiqué :
• en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm), avec mutation des gènes BRCA1/2 (germinale et/ou somatique) et qui ont progressé après un traitement antérieur incluant une hormonothérapie de nouvelle génération.
• en association à l’abiratérone et à la prednisone ou à la prednisolone pour le traitement des patients adultes atteints d’un CPRCm pour lesquels la chimiothérapie n’est pas cliniquement indiquée (voir rubrique 5.1).
Cancer de l’endomètre Lynparza est indiqué en association au durvalumab pour le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé ou récurrent qui présente une tumeur sans déficience du système MMR (pMMR), et dont la maladie n’a pas progressé durant la première ligne de traitement avec le durvalumab en association avec carboplatine et paclitaxel.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement pendant le traitement et pendant un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).
Grossesse Contre-indiqué
Effets tératogènes graves chez l'animal : Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ; test de grossesse avant et pendant le traitement et deux méthodes de contraception efficaces avant, pendant et 6 mois après le traitement.
Confirmé par les sources française et américaine.
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l’olaparib chez les femmes enceintes, cependant, sur la base du mécanisme d'action de l’olaparib, Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace au cours du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Contre-indiqué
Contre-indiqué pendant l'allaitement et pendant 1 mois après la dernière prise.
Confirmé par les sources française et américaine.
Lynparza est contre-indiqué pendant l'allaitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise, compte tenu des propriétés pharmacologiques du produit (voir rubrique 4.3).
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Toxicité hématologique Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patients traités par Lynparza, incluant des diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombopénie et de lymphopénie généralement légère ou modérée (grade 1 ou 2 évalué selon les Critères de Terminologie Standard pour les Événements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events)). Des cas d’aplasie pure des globules rouges (érythroblastopénie) (voir rubrique 4.8) et/ou d’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) ont été rapportés lors de l’utilisation de Lynparza en association au durvalumab.
Les patients ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza tant que la toxicité hématologique induite par une thérapie anticancéreuse antérieure n’est pas résolue (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis de façon périodique ensuite afin de rechercher des modifications cliniquement significatives de ces paramètres au cours du traitement (voir rubrique 4.8).
Si un patient développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens hématologiques appropriés doivent être initiés. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines d’interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une analyse cytogénétique du sang. Si le diagnostic d’érythroblastopénie ou d’AHAI est confirmé, le traitement par Lynparza et durvalumab doit être arrêté.
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde Des syndromes myélodysplasiques (SMD)/leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont survenus chez les patients traités par Lynparza (voir rubrique 4.8). La majorité des évènements ont eu une évolution fatale. Les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine avec une mutation des gènes BRCA ayant reçu au moins deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine étaient plus à risque de développer un SMD/LAM. La durée du traitement par l’olaparib chez les patients ayant développé un SMD/une LAM allait de < 6 mois à > 4 ans.
Si un SMD et/ou une LAM sont suspectés, le patient doit être adressé à un hématologue pour des examens approfondis incluant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour analyse cytogénique. Si, suite aux investigations menées pour toxicité hématologique prolongée, le diagnostic de SMD et/ou de LAM est confirmé, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient traité de façon appropriée.
Evènements Thromboemboliques Veineux (ETV) Des Evènements Thromboemboliques Veineux, essentiellement des évènements d’embolie pulmonaire, sont survenus chez des patients traités par Lynparza et n’avaient pas de tableau clinique cohérent. Une incidence plus élevée a été observée chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, qui recevaient également un traitement de privation androgénique, par rapport aux autres indications approuvées (voir rubrique 4.8). Surveiller les patients pour détecter les signes cliniques et les symptômes de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire et les traiter de façon appropriée. Les patients avec des antécédents d’ETV peuvent être plus à risque de récidive et doivent être surveillés en conséquence.
Pneumopathie inflammatoire Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Lynparza dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou d’apparition d'une anomalie à la radiographie thoracique, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être initiés. Si la pneumopathie inflammatoire est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
Hépatotoxicité Des cas d’hépatotoxicité ont été rapportés chez des patients traités par olaparib (voir rubrique 4.8). Si des symptômes ou des signes cliniques évoquant une hépatotoxicité apparaissent, une évaluation clinique rapide du patient et des tests hépatiques doivent être réalisés. En cas de suspicion de lésion hépatique induite par un médicament (DILI), le traitement doit être interrompu. En cas de DILI sévère, l’arrêt du traitement doit être considéré comme cliniquement approprié.
Toxicité embryo-fœtale En raison de son mécanisme d’action (inhibition de PARP), Lynparza pourrait nuire au fœtus en cas d’administration chez la femme enceinte. Des études non cliniques chez le rat ont montré que l’olaparib induit des effets indésirables sur la survie embryo-fœtale et des malformations fœtales majeures lors d’expositions à des doses inférieures à la dose recommandée chez l’Homme de 300 mg deux fois par jour.
Grossesse/contraception Lynparza ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces avant de commencer le traitement par Lynparza, pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza. Deux méthodes de contraception très efficaces et complémentaires sont recommandées. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après avoir reçu la
dernière dose de Lynparza (voir rubrique 4.6).
Interactions L’administration concomitante de Lynparza avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être co-administré, la dose de Lynparza doit être réduite (voir rubriques 4.2 et 4.5).
L’administration concomitante de Lynparza avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A n’est pas recommandée. Si un patient recevant déjà Lynparza nécessite un traitement par un inducteur puissant ou modéré du CYP3A, le prescripteur doit prendre en compte le fait que l’efficacité de Lynparza peut être considérablement réduite (voir rubrique 4.5).
Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 100 mg ou 150 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Interactions médicamenteuses
Interactions pharmacodynamiques Les études cliniques de l’olaparib en association avec d’autres médicaments anticancéreux, y compris les agents endommageant l’ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n’est pas adaptée pour une association avec des médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.
L’association de l’olaparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n’a pas été étudiée.
Par conséquent, la prudence est de mise si ces médicaments sont co-administrés avec Lynparza et les patients doivent être étroitement surveillés.
Interactions pharmacocinétiques Effet des autres médicaments sur l’olaparib Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib.
Une étude clinique évaluant l'impact de l’itraconazole, un inhibiteur connu du CYP3A, a montré que la co-administration avec l’olaparib augmentait la Cmax moyenne de l’olaparib de 42 % (IC à 90 % : 33-52 %) et l’ASC moyenne de 170 % (IC à 90 % : 144-197 %). Par conséquent, les inhibiteurs puissants connus de cette isoenzyme (par exemple itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir et télaprévir) ou les inhibiteurs modérés (par exemple érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) ne sont pas recommandés avec Lynparza (voir rubrique 4.4). Si des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doivent être co-administrés, la dose de Lynparza devra être réduite. La réduction de dose recommandée de Lynparza est de 100 mg pris deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou 150 mg pris deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il est également recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse lors d’un traitement par Lynparza car c’est un inhibiteur du CYP3A.
Une étude clinique évaluant l'impact de la rifampicine, un inducteur connu du CYP3A, a montré que la co-administration avec l’olaparib diminuait la Cmax moyenne de l’olaparib de 71 % (IC à 90 % : 76- 67 %) et l’ASC moyenne de 87 % (IC à 90 % : 89-84 %). Par conséquent, les inducteurs puissants connus de cette isoenzyme (par exemple phénytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazépine, névirapine, phénobarbital et millepertuis) ne sont pas recommandés avec Lynparza car il est possible que l’efficacité de Lynparza soit considérablement réduite. L’amplitude de l’effet des inducteurs modérés à puissants (par exemple l’éfavirenz, la rifabutine) sur l’exposition à l’olaparib n’a pas été établie, par conséquent, la co-administration de Lynparza avec ces médicaments n’est également pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Effet de l’olaparib sur les autres médicaments L’olaparib inhibe le CYP3A4 in vitro et devrait inhiber faiblement le CYP3A in vivo. Par conséquent, une attention particulière est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats à marge thérapeutique étroite (par exemple simvastatine, cisapride, ciclosporine, alcaloïdes de l’ergot de seigle, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l’olaparib. Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant des substrats du CYP3A avec une marge thérapeutique étroite de façon concomitante avec l’olaparib.
L’induction des CYP1A2, 2B6 et 3A4 a été montrée in vitro, le CYP2B6 étant le plus susceptible d'être induit de façon cliniquement significative. Le potentiel d’induction du CYP2C9, du CYP2C19 et de la P-gp par l’olaparib ne peut également pas être exclu. Par conséquent, l’olaparib peut réduire l’exposition aux substrats de ces enzymes du métabolisme et de cette protéine de transport en cas de co-administration. L’efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co- administration avec l’olaparib (voir rubriques 4.4 et 4.6).
In vitro, l’olaparib inhibe le transporteur d’efflux P-gp (CI50=76 µM). Par conséquent, il ne peut pas être exclu que l’olaparib puisse causer des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec les substrats de la P-gp (par exemple simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine et colchicine). Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant ce type de médicaments de façon concomitante.
In vitro, il a été montré que l’olaparib est un inhibiteur de la BCRP, de l’OATP1B1, de l’OCT1, de l’OCT2, de l’OAT3, du MATE1 et du MATE2K. Il ne peut pas être exclu que l’olaparib puisse augmenter l’exposition aux substrats de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine), de l’OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l’OTC1 (par exemple metformine), de l’OTC2 (par exemple la créatinine sérique), de l’OAT3 (par exemple furosémide et méthotrexate), du MATE1 (par exemple metformine) et du MATE2K (par exemple metformine). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l’olaparib est administré en association avec une statine.
Association avec l’anastrozole, le létrozole et le tamoxifène Une étude clinique a été conduite afin d’évaluer l’association de l’olaparib avec l’anastrozole, le létrozole ou le tamoxifène. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée.
Effets indésirables
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) 1
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Syndrome myélodysplasique / Leucémie aiguë myéloïde grave
Affections hématologiques et du système lymphatique 7
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Anémie
- Neutropénie
- Leucopénie
- thrombopénie — en association au durvalumab
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Lymphopénie
- Thrombopénie
- Aplasie pure des globules rouges (Erythroblastopénie) — en association au durvalumab
Affections du système immunitaire 3
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- l'hypersensibilité — en association au durvalumab
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Hypersensibilité
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Angioedème
Affections hépatobiliaires 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Augmentation des transaminases
- Fréquence indéterminée
- Lésion hépatique induite par un médicament (DILI)
Troubles du métabolisme et de la nutrition 1
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Sensations vertigineuses
- Céphalées
- Dysgueusie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Toux
- Dyspnée
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Pneumopathie inflammatoire
Affections gastro- intestinales 6
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Vomissements
- Diarrhée
- Nausées
- Dyspepsie
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Stomatite
- Douleur abdominale haute
Affection de la peau et du tissu sous-cutané 4
- Très fréquent (≥ 1/10)
- éruptions cutanées — en association au durvalumab
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Eruption cutanée
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Dermatite
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Erythème noueux
Troubles généraux et anomalies au site d’administration 1
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Fatigue (y compris asthénie)
Investigations 2
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Créatinine sanguine augmentée
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Volume globulaire moyen augmenté
Troubles vasculaires 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Thromboembolie veineuse
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité Le traitement par Lynparza a été associé à des effets indésirables d'intensité généralement légère ou modérée (grade CTCAE 1 ou 2) ne nécessitant généralement pas l'arrêt du traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques chez les patients recevant Lynparza en monothérapie (≥10 %) étaient des nausées, une fatigue/asthénie, une anémie, des vomissements, des diarrhées, une diminution de l’appétit, des céphalées, une neutropénie, une dysgeusie, une toux, une leucopénie, des sensations vertigineuses, une dyspnée et une dyspepsie.
Les effets indésirables de grade ≥3 survenus chez > 2 % des patients étaient une anémie (14 %), une neutropénie (5 %), une fatigue/asthénie (4 %), une leucopénie (2 %) et une thrombopénie (2 %).
Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose en monothérapie étaient l’anémie (16 %), les nausées (7 %), la fatigue/asthénie (6 %), la neutropénie (6 %) et les vomissements (6 %). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient l'anémie (1,7 %), les nausées (0,9 %), la fatigue/asthénie (0,8%), la thrombopénie (0,7 %), la neutropénie (0,6 %) et les vomissements (0,5 %).
Lorsque Lynparza est utilisé en association au bévacizumab pour le cancer de l’ovaire, en association à l’abiratérone et à la prednisone ou à la prednisolone pour le cancer de la prostate, ou en association au durvalumab après un traitement par le durvalumab en association à une chimiothérapie à base de platine pour le cancer de l’endomètre, le profil de sécurité est généralement conforme à celui observé pour ces médicaments, individuellement.
Lorsqu’il était utilisé en association au bévacizumab, des événements indésirables ont entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose d’olaparib chez 57 % des patients et l’arrêt définitif du traitement par olaparib et placebo chez respectivement 21 % et 6 % des patients. Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose d’olaparib étaient l’anémie (21,7 %), la nausée (9,5 %), la fatigue/asthénie (5,4 %), les vomissements (3,7 %), la neutropénie (3,6 %), la thrombopénie (3,0 %) et les diarrhées (2,6 %). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l’arrêt définitif du traitement étaient l’anémie (3,7 %), la nausée (3,6 %) et la fatigue/asthénie (1,5 %).
Lorsqu’il était utilisé en association à l’abiratérone, des événements indésirables ont entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose d’olaparib chez 50,7% des patients et l’arrêt définitif du traitement par olaparib et placebo chez respectivement 19,0% et 8,8% des patients. Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose d’olaparib étaient l’anémie (17,1%), la fatigue/asthénie (5,5%), la nausée (4,1%), la neutropénie (3,4%), les vomissements (2,3%), les diarrhées (2,1%) et les évènements thrombotiques veineux (2,1%). L’effet indésirable qui a le plus souvent entraîné l’arrêt définitif du traitement étaient l’anémie (4,5%) et la fatigue/asthénie (1,3%).
Lorsqu’il était utilisé en association au durvalumab après un traitement par le durvalumab en association à une chimiothérapie à base de platine, des événements indésirables ont entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose d’olaparib chez 59,9% des patients et l’arrêt définitif du traitement par l’olaparib chez 10,9% des patients. Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose d’olaparib étaient l’anémie (20,8%), la nausée (8,3%), la neutropénie (7,3%), la fatigue/asthénie (5,7%), la thrombopénie (4,2%), les vomissements (4,2%), une augmentation de la créatinine sanguine (3,1%), la leucopénie (3,1%) et une perte d’appétit (2,6%), une diarrhée (2,1%). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l’arrêt définitif du traitement par l’olaparib étaient l’anémie (3,6 %) et la neutropénie (1,0 %).
Liste tabulée des effets indésirables Le profil de sécurité est basé sur les données poolées de 4499 patients atteints de tumeurs solides et traités par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques à la dose recommandée.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des patients traités par Lynparza en monothérapie où l’exposition des patients au traitement est connue.
Les effets indésirables médicamenteux sont listés par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA, puis par termes préférentiels MedDRA dans le Tableau 1. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont présentés par ordre décroissant de fréquence, puis par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables Effets indésirables Classe de systèmes d'organes selon MedDRA Fréquence des effets indésirables tout grade CTCAE Fréquence des effets indésirables de grade CTCAE 3 et plus Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Peu fréquent Syndrome myélodysplasique / Leucémie aiguë myéloïdea
Peu fréquent Syndrome myélodysplasique / Leucémie aiguë myéloïde Affections hématologiques et du système lymphatiqueb Très fréquent Anémiea, Neutropéniea, Leucopéniea Fréquent Lymphopéniea, Thrombopéniea Très fréquent Anémiea Fréquent Neutropéniea, Thrombopéniea, Leucopéniea , Lymphopéniea Affections du système immunitaire Peu fréquent Hypersensibilitéa Rare Angioedème* Rare Hypersensibilitéa Affections hépatobiliaires Fréquent Augmentation des transaminasesa Fréquence indéterminée Lésion hépatique induite par un médicament (DILI)*
Effets indésirables Classe de systèmes d'organes selon MedDRA Fréquence des effets indésirables tout grade CTCAE Fréquence des effets indésirables de grade CTCAE 3 et plus Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Diminution de l'appétit Peu fréquent Diminution de l'appétit Affections du système nerveux Très fréquent Sensations vertigineuses, Céphalées, Dysgueusiea Peu fréquent Sensations vertigineuses, Céphalées Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Touxa, Dyspnéea Peu fréquent Pneumopathie inflammatoirea Fréquent Dyspnéea Peu fréquent Touxa, Pneumopathie inflammatoirea Affections gastro- intestinales Très fréquent Vomissements, Diarrhée, Nausées, Dyspepsie Fréquent Stomatitea, Douleur abdominale haute Fréquent Vomissements, Nausées Peu fréquent Stomatitea, Diarrhée Rare Dyspepsie, Douleur abdominale haute
Affection de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent :
Eruption cutanéea Peu fréquent Dermatitea Rare Erythème noueux
Peu fréquent :
Eruption cutanéea Rare Dermatitea Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigue (y compris asthénie) Fréquent Fatigue (y compris asthénie) Investigationsb Fréquent Créatinine sanguine augmentée Peu fréquent Volume globulaire moyen augmenté Rare Créatinine sanguine augmentée Troubles vasculaires Fréquent Thromboembolie veineusea Fréquent Thromboembolie veineusea a SMD/LAM inclut les termes préférés (PT) suivants : leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde.
Anémie inclut les PT suivants : anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l’hématocrite, diminution de l’hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges.
Neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, sepsis neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles.
Thrombopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de plaquettes et thrombopénie.
Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.
Lymphopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie.
Hypersensibilité inclut les PT suivants : hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité.
L’augmentation des transaminases inclut les termes préférentiels (PT) suivants : alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, enzyme hépatique augmentée et hypertransaminasémie.
Dysgueusie inclut les PT suivants :dysgueusie et altération du goût.
Toux inclut les PT suivants : toux et toux productive.
Dyspnée inclut les PT suivants : dyspnée et dyspnée d’effort.
Pneumopathie inflammatoire inclut les PT suivants : pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie interstitielle aiguë, pneumopathie à éosinophiles, pneumopathie à éosinophiles aiguë et pneumopathie d’hypersensibilité Stomatite inclut les PT suivants : ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
Eruption cutanée inclut les PT suivants : érythème, éruption exfoliative, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse.
Dermatite inclut les PT suivants : dermatite et dermatite allergique.
Thromboembolie veineuse inclut les PT suivants : embolie, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine cave et thrombose veineuse. b Les données de laboratoire enregistrées sont présentées ci-dessous dans les rubriques Toxicité hématologique et Autres résultats biologiques. * Comme observé en expérience post-commercialisation.
Pour les patientes recevant Lynparza en association au durvalumab après un traitement par le durvalumab en association à une chimiothérapie à base de platine, la plupart des effets indésirables ont été rapportés à la même fréquence ou à une fréquence inférieure (EI de tout grade CTCAE ou de grade CTCAE ≥ 3) que ceux montrés dans la liste tabulée des effets indésirables de Lynparza en monothérapie ci-dessus. Les effets indésirables rapportés à une fréquence plus élevée chez les patientes recevant Lynparza en association au durvalumab étaient la thrombopénie et les éruptions cutanées (très fréquent) et l'hypersensibilité (fréquent). L’effet indésirable supplémentaire suivant a également été identifié :
Tableau 2 Autre effet indésirable rapporté dans un essai clinique avec Lynparza en association au durvalumab SOC MedDRA Terme MedDRA Descripteur CIOMS/ Fréquence globale (tout grade CTCAE) Fréquence des effets indésirables de grade CTCAE 3 et plus Affections hématologiques et du système lymphatique Aplasie pure des globules rouges (Erythroblastopénie) Fréquent Fréquent
Description d’effets indésirables sélectionnés
Toxicité hématologique L’anémie et les autres toxicités hématologiques étaient généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés.
L’anémie a été l’effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques. Le délai médian d’apparition de l’anémie était d'environ 4 semaines (environ 7 semaines pour les événements de grade CTCAE ≥3). L’anémie a été prise en charge par des interruptions de traitement et des réductions de dose (voir rubrique 4.2), et, le cas échéant, par des transfusions sanguines. Dans les études cliniques utilisant la formulation en comprimés, l’incidence de l’anémie était de 35,2 % (14,8 % de grade CTCAE ≥3) et les incidences des interruptions de traitement, des réductions de dose et des arrêts de traitement en raison de l’anémie étaient respectivement de 16,4 %, 11,1 % et 2,1 % ; 15,6 % des patientes traitées par l’olaparib ont eu besoin d’une ou plusieurs transfusions sanguines. Une relation exposition-réponse entre l’olaparib et la diminution de l’hémoglobine a été démontrée. Dans les études cliniques avec Lynparza, des variations (diminutions) des paramètres hématologiques ≥ 2 grades de toxicité CTCAE par rapport aux valeurs initiales ont été observées aux incidences suivantes : 21 % pour le taux d’hémoglobine, 17 % pour le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, 5 % pour le nombre de plaquettes, 26 % pour le nombre de lymphocytes et 19 % pour le nombre de leucocytes (les % sont tous arrondis).
Une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) des érythrocytes, de valeurs initiales faibles ou normales jusqu’à des valeurs supérieures à la LSN a été observée à une incidence d’environ 51 %.
A l’arrêt du traitement, ce paramètre semblait se normaliser. L’élévation du VGM ne semblait pas avoir de conséquence clinique.
La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourraient nécessiter une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde Les SMD/LAM sont des effets indésirables graves qui ont été rapportés peu fréquemment dans les études cliniques conduites en monothérapie à la dose thérapeutique, toutes indications confondues (0,9%). L'incidence était de 0,5%, y compris les événements rapportés au cours du suivi de tolérance à long terme (taux calculé sur la base de l’ensemble de la population évaluée pour l’innocuité de 18576 patients exposés à au moins une dose d'olaparib par voie orale dans les études cliniques). Tous les patients présentaient des facteurs contributifs potentiels au développement d’un SMD et/ou d’une LAM ; ils avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. Beaucoup de patients avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et une radiothérapie. La majorité des cas concernaient des patients porteurs de mutation germinale du gène de prédisposition au cancer du sein (gBRCA 1/2). L'incidence des cas de SMD/LAM était similaire chez les patients présentant une mutation gBRCA1 et ceux présentant une mutation gBRCA2 (1,6% et 1,2%, respectivement). Certains patients avaient des antécédents de cancer ou de dysplasie de la moelle osseuse.
Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire BRCAm récidivant sensible au platine ayant reçu au moins deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et le traitement à l'étude jusqu'à progression de la maladie (étude SOLO2, formulation en comprimés, avec traitement par olaparib ≥2 ans chez 45% des patientes), l'incidence des SMD/LAM était de 8% chez les patientes recevant l'olaparib et de 4% chez les patientes recevant le placebo après un suivi de 5 ans. Dans le bras olaparib, 9 cas de SMD/LAM sur 16 sont survenus après l'arrêt de l'olaparib lors du suivi de la survie.
L'incidence des SMD/LAM a été observée dans le contexte d'une survie globale prolongée dans le bras olaparib et d'une apparition tardive des SMD/LAM. Le risque de SMD/LAM reste bas en première intention lorsque le traitement d'entretien par l'olaparib est administré après une ligne de chimiothérapie à base de platine pendant une durée de 2 ans (1,5%) dans l'étude SOLO1 après 7 ans de suivi et 1,1% dans l’étude PAOLA-1 après 5 ans de suivi. Pour la réduction et la gestion des risques (voir la rubrique 4.4).
Aplasie pure des globules rouges (Eythroblastopénie) Une aplasie pure des globules rouges (érythroblastopénie) a été rapportée lorsque Lynparza a été utilisé en association au durvalumab. Dans une étude clinique menée auprès de patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre traitées par Lynparza en association au durvalumab, l'incidence d’érythroblastopénie était de 1,6 %. Tous les événements étaient de grade CTCAE 3 ou 4. Les événements étaient gérables après l'arrêt de Lynparza et du durvalumab. La majorité des événements ont été pris en charge par transfusion sanguine et traitement immunosuppresseur et sont résolus ; il n'y a pas eu d’issue fatale. Pour la réduction et la gestion du risque, voir la rubrique 4.4.
Evènements Thromboemboliques Veineux Chez les hommes ayant reçu de l’olaparib plus abiratérone en traitement de première ligne pour le CPRCm (étude PROpel), l’incidence des évènements thromboemboliques veineux était de 8% dans le bras olaparib plus abiratérone et de 3,3% dans le bras placebo plus abiratérone. Le délai médian d’apparition dans cette étude était de 170 jours (intervalle : de 12 à 906 jours). La majorité des patients se sont rétablis de l’évènement et ont pu poursuivre l’olaparib avec un traitement médical standard.
Les patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative ont été exclus. Se référer au résumé des caractéristiques du produit de l’abiratérone pour les critères d’exclusion cardiovasculaires (voir rubrique 4.4).
Autres résultats biologiques Dans les études cliniques avec Lynparza, l’incidence des variations (augmentations) de la créatininémie ≥2 grades de toxicité CTCAE par rapport à la valeur initiale était d’environ 11 %. Les données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une augmentation médiane de la créatininémie jusqu’à 23 % par rapport à la valeur initiale, restant stable dans le temps et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. À l’inclusion, 90 % des patients avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 0 et 10 % avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 1.
Toxicités gastro-intestinales Les nausées ont généralement été rapportées très tôt, avec une apparition au cours du premier mois de traitement par Lynparza chez la majorité des patients. Les vomissements ont été rapportés tôt, avec une apparition au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza chez la majorité des patients. Les nausées et les vomissements étaient intermittents chez la majorité des patients et peuvent être pris en charge par une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement antiémétique. Une prophylaxie antiémétique n’est pas requise.
Dans le traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire, les patientes ont présenté des nausées (77 % avec l'olaparib, 38 % avec le placebo), des vomissements (40 % avec l'olaparib, 15 % avec le placebo), une diarrhée (34 % avec l'olaparib, 25 % avec le placebo) et une dyspepsie (17 % avec l'olaparib, 12 % avec le placebo). Les nausées ont entraîné l'arrêt du traitement chez 2,3 % des patientes traitées par l'olaparib (grade CTCAE 2) et 0,8 % des patientes traitées par placebo (grade CTCAE 1) ; 0,8 % et 0,4 % des patientes traitées par l'olaparib ont interrompu le traitement en raison de vomissements et de dyspepsie de bas grade (grade CTCAE 2), respectivement. Aucune patiente traitée par olaparib ou placebo n'a arrêté son traitement en raison de diarrhée. Aucune patiente traitée par placebo n'a interrompu son traitement en raison de vomissements ou de dyspepsie. Les nausées ont entraîné une interruption de dose et des réductions de dose chez 14 % et 4 %, respectivement, des patientes traitées par l'olaparib. Les vomissements ont entraîné l'interruption du traitement chez 10 % des patientes traitées par l’olaparib ; aucune patiente traitée par l'olaparib n'a présenté de vomissements entraînant une réduction de la dose.
Population pédiatrique
Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé dans la population étudiée par rapport au profil de sécurité connu de Lynparza chez les adultes, sur la base du nombre limité de patients pédiatriques traités par olaparib dans l'étude D0816C00025 (voir rubrique 5.1).
Autres populations particulières Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les patients non caucasiens.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Surdosage
L’expérience du surdosage avec l’olaparib est limitée. Aucun effet indésirable inattendu n’a été rapporté chez un petit nombre de patients ayant pris une dose quotidienne allant jusqu’à 900 mg d’olaparib en comprimés sur deux jours. Les symptômes du surdosage ne sont pas établis et il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures d’accompagnement général et le traitement du patient doit être symptomatique.