Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple LONSURF 20 mg/8,19 mg, comprimé pelliculé) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 31 octobre 2023.
Indications
Cancer colorectal
Lonsurf est indiqué en association au bévacizumab chez les adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) précédemment traités par deux protocoles de traitement comprenant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotecan, les agents anti-VEGF et/ou les agents anti-EGFR,
Lonsurf est indiqué en monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique :
- précédemment traités par les traitements disponibles comprenant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotecan, les agents anti-VEGF et les agents anti- EGFR, - ou qui ne sont pas éligibles à ces traitements.
Cancer gastrique
Lonsurf est indiqué en monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer gastrique métastatique (CGm) incluant l’adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ayant été précédemment traités avec au moins deux protocoles de traitement systémique au stade avancé de la maladie (voir rubrique 5.1).
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse Contre-indiqué
La trifluridine est susceptible de provoquer des malformations congénitales et des lésions fœtales : ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue (situation clinique le justifiant) ; contraception hautement efficace pendant le traitement et 6 mois après.
Source française seule.
Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec Lonsurf.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Contre-indiqué
Risque non exclu pour l'enfant : l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.
Source française seule.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Lonsurf.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Myélosuppression
Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des cytopénies notamment anémies, neutropénies, leucopénies et thrombopénies.
Un hémogramme complet (numération formule sanguine) doit être réalisé préalablement à l’initiation du traitement, puis autant de fois que nécessaire pour permettre de contrôler la tolérance au traitement ; et au minimum avant chaque initiation d’un nouveau cycle de traitement.
Le traitement par Lonsurf ne doit pas être instauré si la numération absolue de neutrophiles est inférieure à 1,5 x 109/l, si la numération plaquettaire est inférieure à 75 x 109/l, ou encore si le patient présente un effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 lié aux précédentes thérapies, important sur le plan clinique et non résolu.
Des cas d’infections graves ont été rapportés lors du traitement par Lonsurf (voir rubrique 4.8). La majorité d’entre eux a été rapportée dans un contexte de myélosuppression. De ce fait, l'état du patient doit être étroitement surveillé et des mesures appropriées, telles que l’administration d’antibiotiques et de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), doivent être mises en place si l’état clinique du patient le nécessite. Dans les études RECOURSE, TAGS et SUNLIGHT respectivement 9,4%, 17,3% et 19,5% des patients inclus dans le groupe Lonsurf ont reçu du G-CSF principalement à titre curatif. Dans l’étude SUNLIGHT, 29,3% des patients inclus dans le groupe Lonsurf en association au bévacizumab ont reçu du G-CSF dont 16,3% à titre curatif.
Toxicité gastro-intestinale
Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées.
Les patients présentant des nausées, des vomissements, des diarrhées et d'autres troubles gastro- intestinaux doivent être suivis attentivement et des anti-émétiques, des antidiarrhéiques et d’autres mesures telles que des mesures de réhydratation hydro-électrolytique peuvent être administrés s’ils sont cliniquement indiqués.
Une modification posologique (report de l’administration du traitement et/ou diminution de la dose administrée) doit être envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Lonsurf n’est pas recommandé chez des patients en stade terminal d’insuffisance rénale (patients ayant une clairance de la créatinine [CLcr]<15 ml/min ou pour lesquels des dialyses sont nécessaires) du fait que Lonsurf n’ait pas fait l’objet d’études chez ces patients (voir rubrique 5.2).
L‘incidence globale des événements indésirables (EI) est similaire pour les sous-groupes de patients avec fonction rénale normale ([CLcr] ≥ 90 ml/min), avec insuffisance rénale légère (60 ≤ [CLcr] ≤ 89 ml/min) ou modérée (30 ≤ [CLcr] ≤ 59 ml/min). Cependant, l’incidence des EIs graves, sévères et EIs conduisant à une modification de dose a tendance à augmenter avec des niveaux élevés d’insuffisance rénale. De plus, une exposition plus importante à la trifluridine et au chlorhydrate de tipiracil a été observée pour les patients avec une insuffisance rénale modérée comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (voir rubrique 5.2).
Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (15≤[CLcr]≤29 ml/min) et une dose d’initiation ajustée de 20 mg/m2, 2 fois par jour, le profil de sécurité était similaire à celui de Lonsurf chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Leur exposition à la trifluridine était similaire à celle des patients avec fonction rénale normale et leur exposition au chlorhydrate de tipiracil était augmentée par rapport à celle des patients avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 4.2 et 5.2).
Les patients ayant une insuffisance rénale doivent être suivis avec attention pendant le traitement par Lonsurf ; les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère doivent être plus fréquemment surveillés sur le plan hématologique.
Insuffisance hépatique
L’incidence de l’hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (sur la base des données très limitées). De ce fait Lonsurf n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D du National Cancer Institute [NCI]) définis par la bilirubine totale > 1.5 x LSN) avant le début du traitement (voir rubrique 5.2).
Protéinurie
La surveillance de la protéinurie au moyen d'un examen des urines par bandelette réactive est recommandée avant l'instauration et au cours du traitement (voir rubrique 4.8).
Intolérance au lactose
Les comprimés de Lonsurf contiennent du lactose. Ce médicament ne doit pas être prescrit aux patients atteints de galactosémie congénitale, aux patients ayant un déficit total en lactase (intolérants au lactose) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Interactions médicamenteuses
Lors de la réalisation des études menées in vitro, la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et le 5- [trifluorométhyl] uracile (FTY) n’ont pas inhibé l’activité des isoformes humaines du cytochrome P450 (CYP). Une évaluation in vitro indique que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et le FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur les isoformes humaines du CYP (voir rubrique 5.2).
Des études in vitro ont montré que la trifluridine est un substrat vis-à-vis des transporteurs nucléosidiques CNT1, ENT1 et ENT2. De ce fait, la prudence est requise lors de l’utilisation des médicaments interagissant avec ces transporteurs. Le chlorhydrate de tipiracil étant un substrat des transporteurs OCT2 et MATE1, la concentration plasmatique pourrait par conséquent être augmentée si Lonsurf était administré en association avec des inhibiteurs de l’OCT2 ou du MATE 1.
La prudence est requise lors de l'utilisation de médicaments qui sont substrats vis-à-vis de la thymidine kinase humaine, comme par exemple la zidovudine. Ces médicaments, s’ils sont utilisés de façon concomitante avec Lonsurf, peuvent entrer en compétition avec la trifluridine lors de leur réaction d'activation par phosphorylation via la thymidine kinase. Par conséquent, lors de l'utilisation concomitante de médicaments antiviraux substrats de la thymidine kinase humaine, il faut surveiller une éventuelle diminution de l'efficacité de l'agent antiviral et envisager une alternative thérapeutique antivirale en ayant recours à des médicaments qui ne sont pas substrats de la thymidine kinase humaine, comme la lamivudine, la didanosine et l'abacavir (voir rubrique 5.1).
On ignore si Lonsurf peut réduire l’efficacité des traitements contraceptifs hormonaux. De ce fait, les patientes ayant recours à une contraception hormonale doivent également recourir à une méthode de
contraception mécanique.
Effets indésirables
Infections et infestations 15
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Infection des voies respiratoires basses
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Sepsis neutropénique
- Infection des voies biliaires
- Infection
- Infection urinaire
- Infection bactérienne
- Infection à Candida
- Conjonctivite
- Zona
- Grippe
- Infection des voies respiratoires supérieures
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Entérite infectieuse
- Choc septique grave
- Gingivite
- Intertrigo inter-orteils (pied d’athlète)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) 1
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Douleur cancéreuse
Affections hématologiques et du système lymphatique 12
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Anémie
- Neutropénie
- Leucopénie
- Thrombopénie
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Neutropénie fébrile
- Lymphopénie
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Pancytopénie
- Erythropénie
- Leucocytose
- Monocytopénie
- Monocytose
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Granulocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition 11
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Diminution de l’appétit
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hypoalbuminémie
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Déshydratation
- Hyperglycémie
- Hyperkaliémie
- Hypocalcémie
- Hypokaliémie
- Hyponatrémie
- Hypophosphatémie
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Goutte
- Hypernatrémie
Affections psychiatriques 2
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Anxiété
- Insomnie
Affections du système nerveux 12
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Dysgueusie
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Sensation vertigineuse
- Céphalées
- Neuropathie périphérique
- Paresthésie
- Léthargie
- Neurotoxicité
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Sensation de brûlure
- Dysesthésie
- Hyperesthésie
- Hypoesthésie
- Syncope
Affections oculaires 5
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Cataracte
- Diplopie
- Sècheresse oculaire
- Vision floue
- Baisse de l’acuité visuelle
Affections de l’oreille et du labyrinthe 2
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Vertige
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Inconfort auditif
Affections cardiaques 3
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Angine de poitrine
- Arythmie
- Palpitations
Affections vasculaires 4
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Hypertension
- Bouffée congestive
- Hypotension
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Embolie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 9
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Dyspnée
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Embolie pulmonaire grave
- Dysphonie
- Toux
- Épistaxis
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Rhinorrhée
- Douleur oropharyngée
- Épanchement pleural
- Fréquence indéterminée
- pneumopathie interstitielle diffuse
Affections gastro-intestinales 32
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Diarrhées
- Vomissements
- Nausées
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Douleur abdominale
- Stomatite
- Constipation
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Iléus
- Hémorragie gastro-intestinale
- Colite
- Ulcération de la bouche
- Affections buccales
- Distension abdominale
- Inflammation anale
- Dyspepsie
- Flatulences
- Gastrite
- Reflux gastro-œsophagien
- Glossite
- Perturbations de la vidange gastrique
- « Haut-le-cœur »
- Affections dentaires
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Ascite
- Pancréatite aiguë
- Subiléus
- Mauvaise haleine
- Polype buccal
- Entérocolite hémorragique
- Saignement gingival
- Œsophagite
- Maladies parodontales
- Proctalgie
- Reflux gastrique
Affections hépatobiliaires 3
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hyperbilirubinémie
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Hépatotoxicité
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Dilatation biliaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané 13
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Alopécie
- Sècheresse cutanée
- Prurit
- Rash
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Onychopathies
- Erythrodysesthésie palmo- plantaire
- Acné
- Hyperhidrose
- Urticaire
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Cloques
- Érythème
- Réactions de photosensibilité
- Exfoliation cutanée
Affections musculo- squelettiques et systémiques 8
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Arthralgie
- Myalgie
- Faiblesse musculaire
- Douleurs des extrémités
- Douleurs osseuses
- Douleurs musculosquelettiques
- Spasmes musculaires
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Gonflement des articulations
Affections du rein et des voies urinaires 6
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Protéinurie
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Insuffisance rénale
- Hématurie
- Troubles mictionnels
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Cystite non infectieuse
- Leucocyturie
Affections des organes de reproduction et du sein 1
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Troubles menstruels
Troubles généraux et anomalies au site d'administration 9
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Fatigue
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Fièvre
- Inflammation des muqueuses
- Malaise
- Œdème
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Altération de l’état général
- Douleur
- Sensation de variation de la température corporelle
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Xérose
Investigations 12
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Perte de poids
- Elévation des enzymes hépatiques
- Elévation de la Phosphatase alcaline sanguine
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Elévation de la lactate déshydrogénase sanguine
- Elévation de la protéine C réactive
- Elévation de la créatininémie
- Elévation de l’urémie
- Diminution de l’hématocrite
- Elévation de l’INR
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- Augmentation du temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)
- Allongement de l’intervalle QT à l’ECG
- Diminution des protéines totales
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant Lonsurf sont la myélosuppression et la toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).
Lonsurf en monothérapie Le profil de sécurité de Lonsurf en monothérapie est basé sur les données agrégées de 1114 patients atteints d’un cancer colorectal ou gastrique métastatiques dans les études cliniques contrôlées de phase III.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) sont les neutropénies (53% [34% ≥ Grade 3]), les nausées (31% [1% ≥ Grade 3]), la fatigue (31% [4% ≥ Grade 3]) et l’anémie (30% [11% ≥ Grade 3]).
Les effets indésirables ayant le plus fréquemment (≥ 2%) entrainé l’arrêt du traitement, une réduction de dose, le report ou l’interruption d’une administration sont la neutropénie, l’anémie, la fatigue, la leucopénie, la thrombopénie, la diarrhée et la nausée.
Lonsurf en association au bévacizumab Le profil de sécurité de Lonsurf en association au bévacizumab est basé sur les données de 246 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique de l'étude clinique contrôlée de phase III (SUNLIGHT).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 30 %) sont la neutropénie (69 % [48 % ≥ Grade 3]), la fatigue (35 % [3 % ≥ Grade 3]) et la nausée (33 % [1 % ≥ Grade 3]).
Les effets indésirables ayant le plus fréquemment (≥ 2%) entrainé l’arrêt du traitement, une réduction de dose, le report ou l'interruption d’une administration de Lonsurf lorsqu'il est utilisé en association au bévacizumab ont été la neutropénie, la fatigue, la thrombopénie, la nausée et l'anémie.
Lorsque Lonsurf est utilisé en association au bévacizumab, la fréquence des effets indésirables suivants a augmenté par rapport à Lonsurf en monothérapie : neutropénie (69 % versus 53 %), neutropénie sévère (48 % versus 34 %), thrombopénie (24 % versus 16 %), stomatite (11 % versus 6 %).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables observés sur 533 patients atteints de cancer colorectal métastatique traités dans le cadre de l’étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (RECOURSE), sur 335 patients atteints de cancer gastrique métastatique traités dans le cadre de l’étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (TAGS), sur 246 patients traités par Lonsurf en monothérapie et sur 246 patients traités par Lonsurf en association au bévacizumab pour un cancer colorectal métastatique dans l'étude clinique contrôlée de phase III (SUNLIGHT),sont présentés dans le tableau 6. Ils sont présentés par classes de systèmes d’organes (SOC - System Organ Class) et la terminologie MedDRA (Dictionnaire médical des affaires réglementaires liées aux médicaments) appropriée est utilisée pour décrire chaque réaction, ses symptômes, ainsi que les pathologies liées.
Les effets indésirables connus pour Lonsurf administré seul ou avec bévacizumab peuvent survenir lors d'un traitement en association à ces médicaments, même si ces effets n'ont pas été rapportés dans les essais cliniques portant sur le traitement en association.
Les effets indésirables sont regroupés par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; et rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 6 – Effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez des patients traités par Lonsurf
System Organ Class (MedDRA)a Effets indésirables Fréquence Monothérapie Association avec bévacizumab Infections et infestations Infection des voies respiratoires basses Fréquent - Sepsis neutropénique Peu fréquent - Infection des voies biliaires Peu fréquent - Infection Peu fréquent Fréquent Infection urinaire Peu fréquent Peu fréquent Infection bactérienne Peu fréquent - Infection à Candida Peu fréquent - Conjonctivite Peu fréquent - Zona Peu fréquent - Grippe Peu fréquent - Infection des voies respiratoires supérieures Peu fréquent - Entérite infectieuse Rare - Choc septique b Rare - Gingivite Rare Peu fréquent Intertrigo inter-orteils (pied d’athlète) Rare - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Douleur cancéreuse Peu fréquent - Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Très fréquent Très fréquent Neutropénie Très fréquent Très fréquent Leucopénie Très fréquent Fréquent Thrombopénie Très fréquent Très fréquent Neutropénie fébrile Fréquent Peu fréquent Lymphopénie Fréquent Fréquent Pancytopénie Peu fréquent Peu fréquent Erythropénie Peu fréquent - Leucocytose Peu fréquent - Monocytopénie Peu fréquent - Monocytose Peu fréquent - Granulocytopénie Rare - Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit Très fréquent Très fréquent Hypoalbuminémie Fréquent Peu fréquent Déshydratation Peu fréquen - System Organ Class (MedDRA)a Effets indésirables Fréquence Monothérapie Association avec bévacizumab Hyperglycémie Peu fréquent Peu fréquent Hyperkaliémie Peu fréquent - Hypocalcémie Peu fréquent - Hypokaliémie Peu fréquent - Hyponatrémie Peu fréquent - Hypophosphatémie Peu fréquent - Goutte Rare - Hypernatrémie Rare - Affections psychiatriques Anxiété Peu fréquent - Insomnie Peu fréquent - Affections du système nerveux Dysgueusie Fréquent Fréquent Sensation vertigineuse Peu fréquent Fréquent Céphalées Peu fréquent Fréquent Neuropathie périphérique Peu fréquent Peu fréquent Paresthésie Peu fréquent Peu fréquent Léthargie Peu fréquent - Neurotoxicité Peu fréquent - Sensation de brûlure Rare - Dysesthésie Rare - Hyperesthésie Rare - Hypoesthésie Rare - Syncope Rare - Affections oculaires Cataracte Rare - Diplopie Rare - Sècheresse oculaire Rare - Vision floue Rare - Baisse de l’acuité visuelle Rare - Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertige Peu fréquent - Inconfort auditif Rare - Affections cardiaques Angine de poitrine Peu fréquent - Arythmie Peu fréquent - Palpitations Peu fréquent - Affections vasculaires Hypertension Peu fréquent Fréquent Bouffée congestive Peu fréquent - Hypotension Peu fréquent - Embolie Rare - Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Fréquent Fréquent Embolie pulmonaire b Peu fréquent - Dysphonie Peu fréquent Peu fréquent Toux Peu fréquent - Épistaxis Peu fréquent - Rhinorrhée Rare Peu fréquent Douleur oropharyngée Rare - Épanchement pleural Rare - Affections gastro-intestinales Diarrhées Très fréquent Très fréquent Vomissements Très fréquent Très fréquent Nausées Très fréquent Très fréquent Douleur abdominale Fréquent Fréquent Stomatite Fréquent Très fréquent Constipation Fréquent Fréquent Iléus Peu fréquent - System Organ Class (MedDRA)a Effets indésirables Fréquence Monothérapie Association avec bévacizumab Hémorragie gastro-intestinale Peu fréquent - Colite Peu fréquent Peu fréquent Ulcération de la bouche Peu fréquent Fréquent Affections buccales Peu fréquent Fréquent Distension abdominale Peu fréquent Peu fréquent Inflammation anale Peu fréquent Peu fréquent Dyspepsie Peu fréquent Peu fréquent Flatulences Peu fréquent Peu fréquent Gastrite Peu fréquent - Reflux gastro-œsophagien Peu fréquent - Glossite Peu fréquent - Perturbations de la vidange gastrique Peu fréquent - « Haut-le-cœur » Peu fréquent - Affections dentaires Peu fréquent - Ascite Rare - Pancréatite aiguë Rare - Subiléus Rare - Mauvaise haleine Rare - Polype buccal Rare - Entérocolite hémorragique Rare - Saignement gingival Rare - Œsophagite Rare - Maladies parodontales Rare - Proctalgie Rare - Reflux gastrique Rare - Affections hépatobiliaires Hyperbilirubinémie Fréquent Fréquent Hépatotoxicité Peu fréquent - Dilatation biliaire Rare - Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Fréquent Fréquent Sècheresse cutanée Fréquent Fréquent Prurit Fréquent Peu fréquent Rash Fréquent Peu fréquent Onychopathies Peu fréquent Peu fréquent Erythrodysesthésie palmo- plantaire c Peu fréquent Peu fréquent Acné Peu fréquent - Hyperhidrose Peu fréquent - Urticaire Peu fréquent - Cloques Rare - Érythème Rare - Réactions de photosensibilité Rare - Exfoliation cutanée Rare - Affections musculo- squelettiques et systémiques Arthralgie Peu fréquent Fréquent Myalgie Peu fréquent Fréquent Faiblesse musculaire Peu fréquent Peu fréquent Douleurs des extrémités Peu fréquent Peu fréquent Douleurs osseuses Peu fréquent - Douleurs musculosquelettiques Peu fréquent - Spasmes musculaires Peu fréquent - Gonflement des articulations Rare - Affections du rein et des voies urinaires Protéinurie Fréquent Peu fréquent System Organ Class (MedDRA)a Effets indésirables Fréquence Monothérapie Association avec bévacizumab Insuffisance rénale Peu fréquent - Hématurie Peu fréquent - Troubles mictionnels Peu fréquent - Cystite non infectieuse Rare - Leucocyturie Rare - Affections des organes de reproduction et du sein Troubles menstruels Rare Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Très fréquent Très fréquent Fièvre Fréquent Peu fréquent Inflammation des muqueuses Fréquent Peu fréquent Malaise Fréquent - Œdème Fréquent - Altération de l’état général Peu fréquent - Douleur Peu fréquent Peu fréquent Sensation de variation de la température corporelle Peu fréquent - Xérose Rare - Investigations Perte de poids Fréquent Fréquent Elévation des enzymes hépatiques Fréquent Fréquent Elévation de la Phosphatase alcaline sanguine Fréquent Peu fréquent Elévation de la lactate déshydrogénase sanguine Peu fréquent - Elévation de la protéine C réactive Peu fréquent - Elévation de la créatininémie Peu fréquent - Elévation de l’urémie Peu fréquent - Diminution de l’hématocrite Peu fréquent - Elévation de l’INR Peu fréquent - Augmentation du temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) Rare - Allongement de l’intervalle QT à l’ECG Rare - Diminution des protéines totales Rare -
a Différents termes MedDRA considérés comme cliniquement similaires ont été regroupés en un seul terme. b Des cas de décès ont été rapportés. c Syndrome main-pied.
Population âgée
Les patients de 65 ans et plus traités par Lonsurf en monothérapie ont présenté une incidence (≥ 5%) plus élevée des évènements indésirables reliés au traitement suivants, comparativement aux patients de moins de 65 ans : neutropénie (58,9 % versus 48,2 %), neutropénie sévère (41,3 % versus 27,9 %), anémie (36,5 % versus 25,2 %), anémie sévère (14,1 % versus 8,9 %), diminution de l'appétit (22,6 % versus 17,4 %) et thrombopénie (21,4 % versus 12,1 %).
Lorsque Lonsurf est utilisé en association au bévacizumab, les patients âgés de 65 ans ou plus ont présenté une incidence plus élevée (≥ 5 %) des évènements indésirables reliés au traitement comparativement aux patients de moins de 65 ans : neutropénie (75,0 % versus 65,1 %), neutropénie sévère (57,0 % versus 41,8 %), fatigue (39,0 % versus 32,2 %), thrombopénie (28,0 % versus 20,5 %) et stomatite (14,0 % versus 8,9 %).
Infections
Dans les études de phase III contrôlées versus placebo, des infections reliées au traitement sont plus fréquemment survenues chez les patients traités par Lonsurf (5,8%) que chez les patients ayant reçu le placebo (1,8%).
Dans l'étude clinique en association au bévacizumab, des infections liées au traitement sont survenues de manière similaire chez les patients ayant reçu Lonsurf en association au bévacizumab (2,8 %) comparativement aux patients traités par Lonsurf (2,4 %).
Protéinurie
Dans les études de phase III contrôlées versus placebo, la survenue d’une protéinurie reliée au traitement a été plus fréquente dans le groupe de patients traités par Lonsurf (1,8%) comparativement au taux relevé chez ceux ayant reçu le placebo (0,9%). En termes de sévérité, il s’agissait pour tous ces cas de protéinuries de Grade 1 ou 2 (voir rubrique 4.4).
Dans l'étude clinique en association au bévacizumab, un patient ayant reçu Lonsurf en association au bévacizumab (0,4 %) a rapporté une protéinurie reliée au traitement, qui était de grade 2, et aucune dans le groupe de patients traités par Lonsurf (voir rubrique 4.4).
Radiothérapie
Dans l’étude RECOURSE, l’incidence de survenue des effets indésirables hématologiques et liés à la myélosuppression a été légèrement plus importante chez les patients ayant préalablement été traités par radiothérapie (54,6 %), comparativement à celle constatée chez les patients n’en ayant préalablement pas reçue (49,2 %). Il convient de remarquer que l’incidence de survenue de neutropénies fébriles était plus importante chez les patients traités par Lonsurf et préalablement traités par radiothérapie que chez les patients n’en ayant préalablement pas reçue.
Dans l'étude clinique en association au bévacizumab, aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables hématologiques ou liés à la myélosuppression n'a été observée chez les patients ayant préalablement été traités par radiothérapie comparativement aux patients sans radiothérapie préalable dans les deux groupes de traitement de SUNLIGHT : Lonsurf avec bévacizumab (73,7 % versus 77,4 %) et dans le groupe de patients traités par Lonsurf (64,7 % versus 67,7 %).
Expérience post-commercialisation chez des patients atteints de cancers colorectaux avancés inopérables ou récurrents
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients traités par Lonsurf.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Surdosage
La dose de Lonsurf la plus élevée ayant été administrée au cours des études cliniques était de 180 mg/m2 par jour.
Les effets indésirables rapportés et liés à un surdosage correspondaient au profil de sécurité connu.
La principale complication prévisible lors d'un surdosage est la myélosuppression.
Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage au Lonsurf.
La prise en charge médicale du surdosage doit comporter les mesures thérapeutiques habituelles et un accompagnement médical pour corriger les manifestations cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.