Ifosfamide

HOLOXAN sera administré aux patients faisant l’objet d’une surveillance attentive sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’usage des cytostatiques.

Les précautions d’usage doivent être respectées par les personnes qui manipulent des cytostatiques (voir rubrique 6.6). Le manipulateur doit éviter le contact direct avec le produit au niveau de la peau. Toute suspicion de réactions cutanées sévères nécessite l’arrêt immédiat de l’injection.

Affections hématologiques et du système lymphatique / Investigations

Le traitement par HOLOXAN peut provoquer une myélosuppression et une suppression significative des réponses immunitaires, pouvant entraîner des infections sévères. Des issues fatales ont été rapportées lors de myélosuppression associée à HOLOXAN.

Il faut s’attendre à une myélosuppression et une immunosuppression sévères, en particulier chez les patients ayant déjà reçu et/ou recevant en concomitance des agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques, des immunosuppresseurs et/ou une radiothérapie ou chez les patients ayant une fonction rénale réduite (voir rubrique 4.5).

Si indiquée, l’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter la délivrance de la dose voulue. Pour toute information sur une interaction potentielle avec le G-CSF et le GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages) voir rubrique 4.5.

Le risque de myélosuppression est dose-dépendant et augmente avec l’administration d’une dose unique élevée par rapport à l’administration fractionnée.

Jusqu’à la normalisation, la formule sanguine doit être contrôlée de manière régulière. Le nombre de globules blancs, de plaquettes et la valeur de l’hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et, après administration, à intervalles appropriés, si nécessaire chaque jour. Une diminution du nombre de globules blancs est généralement observée après l’administration d’HOLOXAN, le taux minimal étant habituellement atteint au cours de la deuxième semaine après l’administration. Le nombre de globules blancs remonte ensuite.

La numération des leucocytes, des plaquettes et de l’hémoglobine doit être effectuée avant chaque administration et à des intervalles réguliers adaptés, chaque jour si nécessaire. Une surveillance régulière de l’hémogramme doit être effectuée jusqu’à normalisation.

Si une leucopénie ou une thrombopénie est diagnostiquée avant ou pendant le traitement, l’ifosfamide ne doit pas être administré jusqu’à ce que la valeur des leucocytes soit au-dessus de 2500/µl et/ou celle des plaquettes au-dessus de 100000/µl, à moins que son utilisation ne soit indispensable (voir rubrique 4.3).

En cas de thrombocytopénie, l’administration de plaquettes doit être assurée en fonction des besoins.

En cas de leucopénie fébrile, une prophylaxie par un traitement antibiotique et/ou antimycosique doit être administrée. L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.

Affections du système immunitaire

Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois fatales. Les infections rapportées avec HOLOXAN sont les pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Une septicémie et un choc septique ont également été rapportés.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez des patients traités par HOLOXAN, une réactivation a été rapportée pour différentes infections virales.

Affections rénales et urinaires

HOLOXAN est néphrotoxique et urotoxique.

La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée et vérifiée avant, pendant et après le traitement. Une surveillance clinique étroite des valeurs biochimiques sériques et urinaires, notamment le phosphore, le potassium et d’autres paramètres de laboratoire permettant d’identifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée. Les sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour détecter la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro- et/ou néphrotoxicité.

Effets néphrotoxiques

Des cas de néphrotoxicité avec issue fatale ont été documentés. Les troubles de la fonction rénale (glomérulaires et tubulaires) à la suite de l’administration d’HOLOXAN sont très fréquents (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire en cas d'insuffisance rénale préexistante ou apparaissant sous ifosfamide ou de facteurs de risque (forte dose cumulative, en particulier chez les enfants de moins de 3 ans, néphrectomie ou traitement par des médicaments néphrotoxiques, en particulier le cisplatine). Il est particulièrement important de surveiller attentivement la fonction rénale, la toxicité neurologique et la numération sanguine. En effet, chez ces patients, la fréquence et l'intensité de la toxicité pour le système nerveux central et hématologique est plus élevée (voir rubrique 4.8).

Avant de débuter le traitement, il est indispensable de contrôler la filtration glomérulaire (clairance de la créatinine mesurée ou calculée) et les fonctions tubulaires : phosphorémie, glycosurie, uricémie, ionogramme, calcium, magnésium, protides, recherche d'une acidose tubulaire (voir rubrique 4.8). En cas de troubles hydro-électrolytiques, il est nécessaire de les corriger.

La constitution d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique est possible. Le contrôle des paramètres doit être fait pendant le traitement et à distance de l’arrêt d’ifosfamide (voir rubrique 4.8). Il existe un risque de lésions rénales irréversibles si l’ifosfamide est poursuivi.

Le développement d’un syndrome semblable au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) a été rapporté avec HOLOXAN.

Les lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ou quelques mois, voire quelques années après l’arrêt du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait disparaître avec le temps, rester stable ou évoluer sur une période de quelques mois à quelques années, même après la fin du traitement par HOLOXAN.

Le risque de développement de manifestations cliniques de néphrotoxicité augmente, par exemple en cas de :

• Fortes doses cumulées d’HOLOXAN,

• Atteinte préexistante de la fonction rénale (ou insuffisance rénale),

• Traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellement néphrotoxiques (tels que cisplatine),

• Enfants très jeunes (surtout enfants âgés de moins de 5 ans),

• Réserve néphronique réduite comme chez les patients souffrant de tumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie rénale ou une néphrectomie unilatérale.

Vessie

Effets urothéliaux

Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer l'administration de Mesna et d'assurer une hydratation suffisante (voir rubrique 4.2) pour prévenir la toxicité urologique, tout particulièrement la cystite hémorragique.

Des cas de cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés avec HOLOXAN

Le risque de cystite hémorragique est dose-dépendant et augmente avec l’administration de doses uniques élevées par rapport à l’administration fractionnée.

Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés après l’administration d’une dose unique d’HOLOXAN.

Avant d'initier le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires (voir rubrique 4.3).

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité des voies urinaires.

L’HOLOXAN doit être utilisé avec prudence et dans la mesure du possible évité chez les patients souffrant d’infections actives des voies urinaires.

L’irradiation antérieure ou concomitante de la vessie ou le traitement par busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.

Encéphalopathie et toxicité du SNC

L’administration d’ifosfamide peut causer des encéphalopathies et d’autres effets neurotoxiques.

Une toxicité du SNC induite par l’ifosfamide peut se manifester dans les heures ou jours suivant l’administration et, dans la plupart des cas, se résoudre dans les 48 à 72 heures suivant l’arrêt de l’ifosfamide. Les symptômes peuvent persister pendant une plus longue période. Quelques fois, la guérison est incomplète. Des cas mortels de toxicité du SNC ont été rapportés. Si une toxicité du SNC survient, l’administration de l’ifosfamide devra être interrompue.

Les symptômes suivants peuvent être observés : confusion, somnolence, coma, hallucination, vision trouble, comportements psychotiques, symptômes extrapyramidaux, incontinence urinaire et convulsions.

La toxicité du SNC semble être dose-dépendante. Les facteurs de risque pouvant favoriser la survenue d’encéphalopathie induite par la prise d’ifosfamide incluent une hypoalbuminémie, une atteinte rénale, un mauvais état général, une maladie pelvienne et la prise antérieure ou concomitante à l’ifosfamide d’un traitement néphrotoxique incluant la cisplatine.

En raison du risque d’effets additifs, les médicaments agissant sur le SNC (comme les antiémétiques, les sédatifs, les narcotiques ou les antihistaminiques) ou des substances (comme l’alcool) agissant sur le SNC doivent être utilisés avec une prudence particulière ou, si nécessaire, être arrêtés en cas d’encéphalopathie induite par l’ifosfamide.

Les symptômes d’encéphalopathie doivent être étroitement surveillés chez les patients traités avec l’ifosfamide en particulier pour les patients à risque accru d’encéphalopathies.

L'utilisation du bleu de méthylène peut être envisagée pour le traitement et la prophylaxie des encéphalopathies associées à l'ifosfamide.

Affections cardiaques

Des issues fatales ont été rapportées lors de cardiotoxicité liée à HOLOXAN. Le risque de développement d’effets cardiotoxiques est dose-dépendant. Il est augmenté chez les patients ayant reçu ou recevant en concomitance une radiothérapie dans la région cardiaque et/ou un des agents cardiotoxiques tels qu’un traitement adjuvant par anthracyclines, et peut-être chez ceux qui présentent une atteinte de la fonction rénale. Les électrolytes doivent être régulièrement contrôlés. La prudence s’impose lors de l’administration d’HOLOXAN à des patients ayant des facteurs de risque de cardiotoxicité ou souffrant de cardiopathie préexistante.

Les manifestations de cardiotoxicité rapportées avec le traitement par HOLOXAN (voir rubrique 4.8) comprennent :

• Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire/ supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls

• Diminution du voltage du QRS et modifications du segment ST ou de l’onde T

• Cardiomyopathie toxique menant à une défaillance cardiaque avec congestion et hypotension

• Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique

Affections respiratoires

Une toxicité pulmonaire ayant entraîné une défaillance respiratoire ou une issue fatale a été rapportée. Des cas de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec le traitement par HOLOXAN.

Affections gastro-intestinales

Afin de prévenir la survenue de stomatites, une hygiène bucco-dentaire attentive doit être observée.

Afin de réduire la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements, un traitement antiémétique adapté doit être administré en prophylaxie.

Maladie veino-occlusive du foie

La maladie veino-occlusive du foie a été rapportée avec la chimiothérapie à base d’HOLOXAN et est aussi une complication connue du cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Malignités secondaires

Comme avec toutes les thérapies cytotoxiques, le traitement par HOLOXAN comporte un risque de formation de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs. Les tumeurs secondaires peuvent apparaître plusieurs années après l’arrêt de la chimiothérapie.

Il existe un risque accru d’altérations myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers une leucémie aiguë.

On a aussi rapporté des tumeurs après une exposition in utero au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Grossesse et contraception

En raison des possibles effets génotoxique, embryotoxique et tératogène de l’ifosfamide (voir rubrique 4.6) :

• Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes.

• Chez les femmes en âge de procréer : Il importe de vérifier par un test de grossesse l’absence de grossesse avant l’administration d’ifosfamide et tout au long du traitement.

Fertilité (voir rubrique 4.6)

L’ifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitives. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) et les moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement.

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, sensibilité croisée

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec HOLOXAN.

Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines a été rapportée.

Altération de la cicatrisation

HOLOXAN peut interférer avec la cicatrisation normale.

Administration paraveineuse

En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’une solution d’HOLOXAN, l’administration doit être stoppée immédiatement, et la solution doit être aspirée à l’aide de la canule. Les autres mesures devront être instaurées selon le protocole standard en cas d’extravasation d’anticancéreux.

Interactions

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’olaparib, la phénytoïne ou la fosphénytoïne, le phénobarbital (voir rubrique 4.5).

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Interactions communes à tous les médicaments cytotoxiques

Associations contre-indiquées

• Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. L’association d’un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant et jusqu’à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

• Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment l'INR.

Associations à prendre en compte

Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques

• Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

Interactions spécifiques à l'ifosfamide

Associations déconseillées

Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)

Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Associations à prendre en compte

Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations de l'ifosfamide, avec augmentation de son métabolite actif et toxicité majorée.

• Cisplatine

L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.

Il n’existe pas d’antidote connu pour l’ifosfamide.

Les conséquences graves d’un surdosage comprennent les manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que toxicité sur le SNC, néphrotoxicité, myélosuppression et mucite. Voir rubrique 4.4.

Les patients victimes de surdosage doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler l’apparition de toxicités.

Le principal effet toxique est l’aplasie médullaire pendant au moins quatre semaines après le surdosage. L’hémogramme devra être surveillé étroitement. Le traitement sera symptomatique : traitement antibiotique et/ou antimycosique, facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) et transfusion de concentré plaquettaire si nécessaire.

Une protection par mesna est indispensable afin d’éviter une toxicité urinaire.

Le surdosage doit être pris en charge par des mesures d’encadrement telles qu’un traitement de pointe approprié pour toute infection, myélosuppression ou autre toxicité simultanée qui pourrait se produire.

L’ifosfamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse doit être envisagée en cas de surdosage sévère de survenue précoce, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale.