Vismodégib

Mort embryo-fœtale ou anomalies congénitales sévères

Erivedge peut entraîner la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères s’il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 4.6). Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog (voir rubrique 5.1) tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres (voir rubrique 5.3).

Erivedge ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Critères définissant une femme en âge de procréer

Une femme en âge de procréer est définie dans le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge comme:

• Une femme sexuellement mature qui :

• a eu des menstruations à n’importe quel moment durant les 12 derniers mois consécutifs, • n'a pas subi d’hystérectomie ou d’ovariectomie bilatérale ou qui n'est pas atteinte d’insuffisance ovarienne précoce médicalement confirmée, • n'a pas de génotype XY, de syndrome de Turner, ou d’agénésie utérine, • est en aménorrhée suite à un traitement anti-cancéreux, comprenant le traitement par Erivedge.

Information des patients :

Pour une femme en âge de procréer Erivedge est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer ne respectant pas le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge.

Une femme en âge de procréer doit comprendre que :

• Erivedge expose l’enfant à naître à un risque tératogène, • Elle ne doit pas prendre Erivedge si elle est enceinte ou envisage une grossesse, • Elle doit avoir un test de grossesse négatif, effectué par un professionnel de santé, dans les 7 jours précédant le début du traitement par Erivedge • Elle doit avoir un test de grossesse négatif tous les mois durant le traitement, même si elle est en aménorrhée, • Elle ne doit pas être enceinte durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent sa dose finale, • Elle doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces, • Elle doit utiliser 2 méthodes de contraception recommandées (voir rubrique « Contraception » ci-dessous et rubrique 4.6) pendant son traitement par Erivedge, à moins qu'elle ne s'engage à ne pas avoir de rapports sexuels (abstinence), • Elle doit informer son professionnel de santé si l’un des événements suivants survient pendant le traitement et au cours des 24 mois qui suivent sa dose finale:

• Si elle est enceinte ou pense que, pour n’importe quelle raison, elle peut l’être, • Si elle n'a pas ses règles, • Si elle arrête sa méthode de contraception, sauf si elle s’engage à ne pas avoir de rapports sexuels (abstinence), • Si elle a besoin de changer de méthode de contraception durant le traitement.

• Elle ne doit pas allaiter pendant son traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent sa dose finale.

Pour les hommes Le vismodegib est présent dans le sperme. Pour éviter toute exposition potentielle du fœtus pendant la grossesse, le patient de sexe masculin doit comprendre que :

• Erivedge expose l’enfant à naître à un risque tératogène en cas de rapports sexuels non protégés avec une femme enceinte, • Il doit toujours utiliser la contraception recommandée (voir rubrique « Contraception » ci- dessous et rubrique 4.6), • Il informera son professionnel de santé si sa partenaire est enceinte pendant le traitement par Erivedge ou pendant les 2 mois qui suivent sa dose finale.

Pour les professionnels de santé Les professionnels de santé doivent former les patients afin qu'ils comprennent et reconnaissent toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge.

Contraception

Femmes en âge de procréer

Les patientes doivent utiliser deux méthodes de contraception recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir rubrique 4.6).

Hommes Les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire, pendant leur traitement par Erivedge et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale (voir rubrique 4.6).

Test de grossesse Chez la femme en âge de procréer, un test de grossesse médicalement supervisé, réalisé par un professionnel de santé, doit être effectué dans les 7 jours précédant l’initiation du traitement puis tous les mois durant le traitement. Les tests de grossesse doivent avoir une sensibilité minimale de 25 mUI / mL selon la disponibilité locale. Les patientes qui présentent une aménorrhée au cours du traitement par Erivedge doivent continuer à effectuer un test de grossesse tous les mois durant leur traitement.

Restrictions de prescription et de délivrance pour les femmes en âge de procréer La prescription et la délivrance initiales de Erivedge doivent avoir lieu dans un délai maximum de 7 jours suivant un test de grossesse négatif (jour du test de grossesse = jour 1). Les prescriptions de Erivedge doivent être limitées à 28 jours de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription.

Matériel éducationnel Afin d'aider les professionnels de santé et les patients à éviter toute exposition embryonnaire et fœtale à Erivedge, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché fournira un matériel éducationnel (Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge) afin de renforcer les mises en garde relatives aux risques potentiels associés à l’utilisation de Erivedge.

Effets sur le développement post-natal Une fusion prématurée des épiphyses et une puberté précoce ont été rapportées chez des enfants exposés à Erivedge. En raison de la longue demi-vie d’élimination du médicament, ces évènements peuvent survenir ou progresser après l’arrêt du traitement. Chez des espèces animales, le vismodegib a entrainé la survenue de modifications sévères irréversibles sur les dents en croissance (dégénérescence/nécrose des odontoblastes, formation de kystes liquidiens dans la pulpe dentaire, ossification du canal radiculaire et hémorragie) et la fermeture de la plaque de croissance épiphysaire.

Ces données sur la fusion prématurée des épiphyses indiquent un risque potentiel de petite taille et de malformations dentaires pour les nourrissons et les enfants (voir rubrique 5.3).

Don du sang Les patients ne doivent pas effectuer de dons de sang durant leur traitement avec Erivedge et au cours des 24 mois qui suivent la dose finale.

Don de sperme Les patients de sexe masculin ne doivent pas effectuer de dons de sperme durant leur traitement par Erivedge et au cours des 2 mois qui suivent la dose finale.

Interactions Le traitement concomitant par des inducteurs forts des CYP (ex : rifampicine, carbamazépine ou phenytoïne) doit être évité, car un risque de diminution des concentrations plasmatiques et de diminution de l’efficacité du vismodegib ne peut être exclu (voir aussi rubrique 4.5).

Effets indésirables cutanés sévères Des effets indésirables cutanés sévères incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson/Nécrolyse Epidermique Toxique (SSJ/NET), de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (Syndrome DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). Si le patient a présenté l’une de ces réactions lors de l’utilisation de vismodegib, celui-ci ne doit plus jamais être réintroduit chez ce patient.

Excipients Les gélules de Erivedge contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effets des traitements concomitants sur le vismodegib

Aucune interaction pharmacocinétique (PK) cliniquement significative n’est attendue entre le vismodegib et les agents augmentant le pH. Les résultats d’une étude clinique ont démontré une diminution de 33 % des concentrations de vismodegib libre après un traitement de 7 jours en association avec 20 mg de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à proton) administré 2 heures avant chaque administration du vismodegib. Cette interaction ne devrait pas être cliniquement significative.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue entre le vismodegib et les inhibiteurs du CYP450. Les résultats d’une étude clinique ont démontré une augmentation de 57 % des concentrations de vismodegib libre au jour 7 après traitement associé avec 400 mg de fluconazole (un inhibiteur modéré du CYP2C9) administré quotidiennement, mais cette interaction ne devrait pas être cliniquement significative. L’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) administré quotidiennement à la dose de 200 mg n’a pas influencé l’Aire sous la courbe (AUC 0 – 24h) du vismodegib après 7 jours de traitement associé chez les volontaires sains.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue entre le vismodegib et les inhibiteurs de la P-gp. Les résultats d’une étude clinique n’ont mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le vismodegib et l’itraconazole (un puissant inhibiteur de la P-gp) chez les volontaires sains.

Quand le vismodegib est administré de façon concomitante avec des inducteurs des CYP (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis), l’exposition au vismodegib peut être diminuée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Effets du vismodegib sur les traitements concomitants

Stéroïdes contraceptifs Les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse conduite chez des patients atteints de cancer ont démontré que l’exposition systémique de l’éthinyl estradiol et de la noréthindrone n’est pas modifiée lors d’une administration concomitante avec le vismodegib.

Cependant, l’étude d’interaction a été menée sur 7 jours uniquement et il ne peut être exclu que lors d’un traitement plus long le vismodegib soit un inducteur d’enzymes qui métabolisent les stéroïdes contraceptifs. L’induction pourrait entraîner des diminutions de l’exposition systémique des stéroïdes contraceptifs et par conséquent une efficacité contraceptive réduite.

Effets sur des enzymes et des transporteurs spécifiques Des études in vitro indiquent que le vismodegib pourrait potentiellement agir comme un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Aucune donnée d’interaction in vivo n’est disponible. Il ne peut être exclu que le vismodegib puisse donner lieu à une exposition augmentée des médicaments transportés par cette protéine, comme la rosuvastatine, le topotécan et la sulfasalazine.

L’administration concomitante doit être effectuée avec prudence et un ajustement de posologie peut être nécessaire.

Des interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives ne sont pas attendues entre le vismodegib et les substrats du CYP450. In vitro, le CYP2C8 était l’isoforme le plus sensible des CYP pour l’inhibition du vismodegib. Cependant, les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse conduite chez des patients atteints de cancer ont démontré que l’exposition systémique de la rosiglitazone (un substrat du CYP2C8) n’est pas modifiée lorsque administrée de façon concomitante avec le vismodegib. Par conséquent, in vivo, l’inhibition des CYP par le vismodegib pourrait être exclue.

In vitro, le vismodegib est un inhibiteur de l’OATP1B1. Il ne peut être exclu que le vismodegib puisse augmenter l’exposition aux substrats de l’OATP1B1, ex : le bosentan, l’ézétimibe, le glibenclamide, le repaglinide, le valsartan et les statines. En particulier, l’administration concomitante du vismodegib et d’une statine doit être effectuée avec prudence.

Erivedge a été administré à des doses 3,6 fois supérieures à la dose recommandée de 150 mg par jour.

Il n’a été observé aucune augmentation des concentrations plasmatiques de vismodegib ni aucune toxicité au cours de ces études cliniques.