Sofosbuvir

Généralités

Sovaldi n’est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’infection à VHC. En cas d’arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit également être arrêté (voir rubrique 4.2). Consulter le Résumé des caractéristiques du produit des médicaments prescrits en association avec Sovaldi avant de commencer le traitement par Sovaldi.

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l’amiodarone. La bradycardie s’est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d’apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu’à 2 semaines après l’initiation du traitement anti-VHC.

L’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Sovaldi qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l’utilisation concomitante de l’amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci- dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Sovaldi.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l’amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.

Co-infection par VHC/VHB (virus de l’hépatite B)

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Traitement des patients atteints d’une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement traités

Sovaldi n’a pas été étudié dans le cadre d’une étude de phase 3 chez des patients atteints d’une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement traités. Par conséquent, la durée optimale du traitement n’a pas été établie dans cette population (voir également rubriques 4.2 et 5.1).

Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au-delà de 12 semaines, et jusqu’à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d’interféron (p. ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype IL28B non CC).

Traitement des patients atteints d’une infection à VHC de génotype 5 ou 6

Les données cliniques qui sous-tendent l’utilisation de Sovaldi chez les patients atteints d’une infection à VHC de génotype 5 ou 6 sont très limitées (voir rubrique 5.1).

Traitement sans interféron pour l’infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6

Les traitements à base de Sovaldi, mais sans interféron chez les patients atteints d’une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 n’ont pas fait l’objet d’études de phase 3 (voir rubrique 5.1). Le traitement et la durée de traitement optimaux n’ont pas été établis. Ce type de traitements ne devra être utilisé que pour les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et devant être traités de façon urgente.

Co-administration avec d’autres agents antiviraux à action directe anti-VHC

Sovaldi doit être co-administré avec d’autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s’il est estimé que, d’après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n’existe pas de données étayant l’administration concomitante de Sovaldi et du télaprévir ou du bocéprévir. Une telle co-administration est déconseillée (voir également rubrique 4.5).

Utilisation concomitante avec la ribavirine pendant la grossesse

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de

contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel

que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d’informations.

Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l’intestin (comme le modafinil, l’oxcarbazépine et la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Sovaldi. La co-administration de ce type de médicaments avec Sovaldi n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l’instauration d’un traitement par antiviral d’action directe contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral d’action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par antiviral d’action directe est instauré.

Insuffisance rénale

Les données de sécurité sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et une IRT nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu’aucune autre option de traitement appropriée n’est disponible (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2). Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir également la rubrique 5.2).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à -d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique. Après administration orale de Sovaldi, le sofosbuvir est rapidement absorbé et subit un effet de premier passage hépatique et un métabolisme intestinal importants. Le clivage hydrolytique intracellulaire de la pro-drogue catalysé par des enzymes telles que la carboxylestérase 1 et les étapes ultérieures de phosphorylation catalysées par des nucléotides kinases conduisent à la formation de l’analogue nucléotidique de l’uridine triphosphate, qui est pharmacologiquement actif. Le principal métabolite circulant inactif, le GS-331007, qui représente plus de 90 % de l’exposition systémique aux composés issus du sofosbuvir, est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif. La molécule mère (le sofosbuvir) représente environ 4 % de l’exposition systémique à ces composés (voir rubrique 5.2).

Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS-331007 ont tous deux fait l’objet d’analyses pharmacocinétiques.

Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), alors que le GS-331007 ne l’est pas.

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp dans l’intestin (la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Sovaldi et ils sont par conséquent contre-indiqués avec Sovaldi (voir rubrique 4.3). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l’intestin (comme le modafinil, l’oxcarbazépine et la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Sovaldi.

La co-administration de ce type de médicaments avec Sovaldi n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). La co-administration de Sovaldi et de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007. Par conséquent, Sovaldi peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP, et ne devraient donc pas augmenter l’exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

L’activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par les voies de l’hydrolase et de phosphorylation des nucléotides, qui sont généralement de faible affinité et à haute capacité, sur lesquelles il est peu probable que les médicaments pris conjointement aient un effet (voir rubrique 5.2).

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Sovaldi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (INR).

Effet d’un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie

La pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par le foie (par exemple les agents immunosuppresseurs tels que les inhibiteurs de la calcineurine) peut être affectée par les modifications de la fonction hépatique qui surviennent au cours d’un traitement par AAD en lien avec la clairance du virus VHC.

Autres interactions

Les informations sur les interactions médicamenteuses de Sovaldi avec les médicaments concomitants potentiels sont résumées dans le tableau 5 ci-dessous (où l’intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques (GLSM) était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d’équivalence prédéterminées). Ce tableau n’est pas exhaustif.

Tableau 5 : Interactions entre Sovaldi et d’autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax et la Cmina,b Recommandation concernant la co-administration avec Sovaldi ANALEPTIQUES Modafinil Interaction non étudiée.

Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007

(Induction de la P-gp) La co-administration de Sovaldi avec le modafinil devrait diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l’effet thérapeutique de Sovaldi.

Une telle co-administration est déconseillée.

ANTIARHYTHMIQUES Amiodarone Effet sur les concentrations d’amiodarone et de sofosbuvir inconnu.

La co-administration d’amiodarone avec des traitements contenant du sofosbuvir peut entraîner une bradycardie symptomatique grave.

N’utiliser que si aucun traitement alternatif n’est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ce médicament et de Sovaldi (voir rubriques 4.4 et 4.8).

ANTICOAGULANTS Antagonistes de la vitamine K Interactions non étudiées. Il est recommandé de surveiller étroitement les valeurs du INR avec tous les antagonistes de la vitamine K. Ceci est dû aux changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec Sovaldi.

ANTICONVULSIVANTS Phénytoïne Phénobarbital Interaction non étudiée.

Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007

(Induction de la P-gp) Sovaldi est contre-indiqué avec le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubrique 4.3).

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax et la Cmina,b Recommandation concernant la co-administration avec Sovaldi Carbamazépine Sofosbuvir ↓ Cmax 0,52 (0,43-0,62) ↓ ASC 0,52 (0,46-0,59) Cmin (ND/SO)

GS 331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97-1,11) ↔ ASC 0,99 (0,94-1,04) Cmin (ND/SO)

(Induction de la P-gp) Sovaldi est contre-indiqué avec la carbamazépine (voir rubrique 4.3).

Oxcarbazépine Interaction non étudiée.

Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007

(Induction de la P-gp) La co-administration de Sovaldi avec l’oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l’effet thérapeutique de Sovaldi. Une telle co-administration est déconseillée (voir rubrique 4.4).

ANTIMYCOBACTÉRIENS Rifampicinef (600 mg dose unique) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19-0,29) ↓ ASC 0,28 (0,24-0,32) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14-1,34) ↔ ASC 0,95 (0,88-1,03) Cmin (ND/SO)

(Induction de la P-gp) Sovaldi est contre-indiqué avec la rifampicine (voir rubrique 4.3).

Rifabutine Sofosbuvir ↓ Cmax 0,64 (0,53-0,77) ↓ ASC 0,76 (0,63-0,91) Cmin (ND/SO)

GS 331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03-1,27) ↔ ASC 1,03 (0,95-1,12) Cmin (ND/SO)

(Induction de la P-gp) En cas de co-administration avec la rifabutine, aucune adaptation posologique de Sovaldi n’est nécessaire.

Rifapentine Interaction non étudiée.

Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007

(Induction de la P-gp) La co-administration de Sovaldi avec la rifapentine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l’effet thérapeutique de Sovaldi. Une telle co-administration est déconseillée (voir rubrique 4.4).

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE Millepertuis Interaction non étudiée.

Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007

(Induction de la P-gp) Sovaldi est contre-indiqué avec le millepertuis (voir rubrique 4.3).

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax et la Cmina,b Recommandation concernant la co-administration avec Sovaldi AGENTS ANTI-VHC : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VHC Bocéprévir (BOC) Télaprévir (TPV) Interaction non étudiée.

Prévisible : ↑ Sofosbuvir (TPV) ↔ Sofosbuvir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV ou BOC) Il n’existe pas de données d’interactions médicamenteuses concernant la co-administration de Sovaldi et de bocéprévir ou de télaprévir.

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES Méthadonef (Traitement d’entretien par méthadone [30-130 mg/jour]) R-méthadone ↔ Cmax 0,99 (0,85-1,16) ↔ ASC 1,01 (0,85-1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77-1,14)

S-méthadone ↔ Cmax 0,95 (0,79-1,13) ↔ ASC 0,95 (0,77-1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74-1,22)

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95c (0,68-1,33) ↑ ASC 1,30c (1,00-1,69) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65-0,83) ↔ ASC 1,04c (0,89-1,22) Cmin (ND/SO) En cas de co-administration de sofosbuvir et de méthadone, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

IMMUNOSUPPRESSEURS Ciclosporinee (600 mg dose unique) Ciclosporine ↔ Cmax 1,06 (0,94-1,18) ↔ ASC 0,98 (0,85-1,14) Cmin (ND/SO)

Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87-3,45) ↑ ASC 4,53 (3,26-6,30) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53-0,69) ↔ ASC 1,04 (0,90-1,20) Cmin (ND/SO) Aucune adaptation posologique du sofosbuvir ou de la ciclosporine n’est nécessaire au début de la co-administration. Par la suite, une étroite surveillance et une éventuelle adaptation posologique de la ciclosporine peuvent être nécessaires.

Tacrolimuse (5 mg dose unique) Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59-0,90) ↔ ASC 1,09 (0,84-1,40) Cmin (ND/SO)

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65-1,43) ↑ ASC 1,13 (0,81-1,57) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83-1,14) ↔ ASC 1,00 (0,87-1,13) Cmin (ND/SO) Aucune adaptation posologique du sofosbuvir ou du tacrolimus n’est nécessaire au début de la co- administration. Par la suite, une étroite surveillance et une éventuelle adaptation posologique du tacrolimus peuvent être nécessaires.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax et la Cmina,b Recommandation concernant la co-administration avec Sovaldi AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE Éfavirenzf (600 mg une fois par jour)d Éfavirenz ↔ Cmax 0,95 (0,85-1,06) ↔ ASC 0,96 (0,91-1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93-0,98)

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60-1,10) ↔ ASC 0,94 (0,76-1,16) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70-0,84) ↔ ASC 0,84 (0,76-0,92) Cmin (ND/SO) En cas de co-administration de sofosbuvir et d’éfavirenz, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Emtricitabinef (200 mg une fois par jour)d Emtricitabine ↔ Cmax 0,97 (0,88-1,07) ↔ ASC 0,99 (0,94-1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98-1,11)

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60-1,10) ↔ ASC 0,94 (0,76-1,16) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70-0,84) ↔ ASC 0,84 (0,76-0,92) Cmin (ND/SO) En cas de co-administration de sofosbuvir et d’emtricitabine, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Ténofovir disoproxilf (245 mg une fois par jour)d Ténofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08-1,45) ↔ ASC 0,98 (0,91-1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91-1,07)

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60-1,10) ↔ ASC 0,94 (0,76-1,16) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70-0,84) ↔ ASC 0,84 (0,76-0,92) Cmin (ND/SO) En cas de co-administration de sofosbuvir et de ténofovir disoproxil, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Rilpivirinef (25 mg une fois par jour) Rilpivirine ↔ Cmax 1,05 (0,97-1,15) ↔ ASC 1,06 (1,02-1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94-1,04)

Sofosbuvir ↑ Cmax 1,21 (0,90-1,62) ↔ ASC 1,09 (0,94-1,27) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99-1,14) ↔ ASC 1,01 (0,97-1,04) Cmin (ND/SO) En cas de co-administration de sofosbuvir et de rilpivirine, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax et la Cmina,b Recommandation concernant la co-administration avec Sovaldi AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VIH Darunavir boosté par le ritonavirf (800/100 mg une fois par jour) Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94-1,01) ↔ ASC 0,97 (0,94-1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78-0,96)

Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10-1,92) ↑ ASC 1,34 (1,12-1,59) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90-1,05) ↔ ASC 1,24 (1,18-1,30) Cmin (ND/SO) En cas de co-administration de sofosbuvir et de darunavir (boosté par le ritonavir), aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE L’INTÉGRASE Raltégravirf (400 mg deux fois par jour) Raltégravir ↓ Cmax 0,57 (0,44-0,75) ↓ ASC 0,73 (0,59-0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81-1,12)

Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71-1,08) ↔ ASC 0,95 (0,82-1,09) Cmin (ND/SO)

GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99-1,20) ↔ ASC 1,03 (0,97-1,08) Cmin (ND/SO) En cas de co-administration de sofosbuvir et de raltégravir, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

CONTRACEPTIFS ORAUX Norgestimate/éthinylestradiol Norelgestromine ↔ Cmax 1,06 (0,93-1,22) ↔ ASC 1,05 (0,92-1,20) Cmin (ND/SO)

Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99-1,41) ↔ ASC 1,19 (0,98-1,44) Cmin (ND/SO)

Éthinylestradiol ↔ Cmax 1,14 (0,96-1,36) ↔ ASC 1,08 (0,93-1,25) Cmin (ND/SO) En cas de co-administration de sofosbuvir et de norgestimate/éthinylestradiol, aucune adaptation posologique du norgestimate/éthinylestradiol n’est nécessaire.

ND/SO = non disponible/sans objet a. Rapport moyen (IC 90 %) des paramètres pharmacocinétiques du médicament co-administré avec/sans le sofosbuvir et rapport moyen du sofosbuvir et du GS-331007 avec/sans médicament co-administré. Absence d’effet = 1,00. b. Toutes les études d’interaction ont été conduites chez des volontaires sains c. Comparaison basée sur des témoins historiques d. Administré sous la forme d’Atripla e. Limites de bio-équivalence 80 %-125 % f. Limites d’équivalence 70 %-143 %.

La plus forte dose documentée de sofosbuvir était une dose unique supra-thérapeutique de 1 200 mg de sofosbuvir, administrée à 59 sujets sains. Dans cette étude, aucun effet indésirable n’a été observé à cette dose et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo et sofosbuvir 400 mg. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de Sovaldi. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d’un surdosage de Sovaldi consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l’état clinique du patient. L’hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d’extraction de 53 %) le principal métabolite circulant (c’est-à-dire le GS-331007). Une séance d’hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose administrée.