Palbociclib

Femmes en pré/ périménopause Lorsque les femmes en pré/périménopause reçoivent IBRANCE en association avec un inhibiteur de l’aromatase, une ablation ou une suppression ovarienne avec un agoniste de la LH-RH est obligatoire en raison du mécanisme d’action des inhibiteurs de l’aromatase. Palbociclib en association avec le fulvestrant a été étudié uniquement chez des femmes en pré/périménopause, associée à un agoniste de la LH-RH.

Maladie viscérale grave L’efficacité et la tolérance de palbociclib n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’une maladie viscérale grave (voir rubrique 5.1).

Affections hématologiques Il est recommandé d’interrompre le traitement, de réduire la posologie ou de différer le début des cycles de traitement chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4. Une surveillance adaptée doit être mise en place (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire Une PID et/ou une pneumopathie inflammatoire sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatale, peuvent survenir chez les patients traités par IBRANCE, en association avec un traitement endocrinien.

Au cours des études cliniques (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4 % des patients traités par IBRANCE ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, tous grades confondus, 0,1% ont été de grade 3, et aucun cas de grade 4 ou d’issue fatale n’a été rapporté. D’autres cas de PID/pneumopathie inflammatoire ont été observés après la mise sur le marché et des décès ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires indiquant une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex., hypoxie, toux, dyspnée). Chez les patients présentant des nouveaux symptômes respiratoires ou s’aggravant et chez lesquels le développement d’une PID/pneumopathie inflammatoire est suspecté, le traitement par IBRANCE doit être immédiatement interrompu et le patient doit être évalué. L’administration d’IBRANCE doit être définitivement interrompue chez les patients présentant une PID ou une pneumopathie inflammatoire sévère (voir rubrique 4.2).

Infections Dans la mesure où IBRANCE présente des propriétés myélosuppressives, il peut prédisposer les patients à des infections.

Des infections ont été rapportées à un taux plus élevé chez les patients traités par IBRANCE au cours d’études cliniques randomisées par rapport aux patients traités dans le bras comparateur respectif. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 5,6 % et 0,9 % des patients traités par IBRANCE, quelle que soit l’association (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d’infection et recevoir un traitement médical approprié (voir rubrique 4.2).

Les médecins doivent indiquer aux patients que tout épisode de fièvre doit leur être immédiatement signalé.

Thromboembolie veineuse Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez des patients traités par IBRANCE (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et les symptômes de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire, et doivent recevoir un traitement médical approprié.

Insuffisance hépatique

IBRANCE doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

IBRANCE doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Traitement concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent induire une augmentation de la toxicité (voir rubrique 4.5). Au cours du traitement par palbociclib, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

La co-administration ne doit être envisagée qu’après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels. Si la co-administration d’un inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d’IBRANCE à 75 mg une fois par jour. Lors de l’interruption de l’inhibiteur puissant du CYP3A, la dose d’IBRANCE doit être augmentée (après 3 – 5 demi-vies de l’inhibiteur) pour atteindre la dose utilisée avant l’instauration de ce dernier (voir rubrique 4.5).

La co-administration des inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de l’exposition au palbociclib et, par conséquent, un risque de manque d’efficacité. Par conséquent, l’utilisation concomitante de palbociclib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de la co-administration de palbociclib avec des inducteurs du CYP3A modérés (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer ou partenaires des femmes en âge de procréer

Au cours du traitement par IBRANCE, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace (voir rubrique 4.6).

Lactose Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Le palbociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et par l’enzyme sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du palbociclib Effet des inhibiteurs du CYP3A L’administration concomitante de multiples doses de 200 mg d’itraconazole avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a augmenté l’exposition totale au palbociclib (ASCinf) et la concentration maximale (Cmax) respectivement d’environ 87 % et 34 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine voriconazole, et pamplemousse ou jus de pamplemousse, doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration avec des inhibiteurs légers et modérés du CYP3A.

Effet des inducteurs du CYP3A L’administration concomitante de multiples doses de 600 mg de rifampicine avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l’ASCinf et la Cmax respectivement de 85 % et 70 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule.

L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : carbamazépine, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine et millepertuis, doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’administration concomitante de multiples doses quotidiennes de 400 mg de modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg d’IBRANCE a diminué l’ASCinf et la Cmax de palbociclib respectivement de 32 % et 11 %, par rapport à une dose unique de 125 mg d’IBRANCE administrée seule. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque le traitement est administré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir rubrique 4.4).

Effets des agents à action antiacide L’administration concomitante de multiples doses de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), avec une dose unique de 125 mg d’IBRANCE au cours d’un repas modérément riche en graisses, a diminué de 41 % la Cmax du palbociclib mais n’a eu qu’un impact limité sur l’ASCinf (diminution de 13 %) par rapport à une dose unique de 125 mg d’IBRANCE administrée seule.

L’administration concomitante de multiples doses de rabéprazole, un IPP, avec une dose unique de 125 mg d’IBRANCE, à jeun, a diminué l’ASCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62 % et 80 %. Par conséquent, IBRANCE doit être administré avec de la nourriture, de préférence au cours d’un repas (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Compte tenu de l’effet réduit sur le pH gastrique des inhibiteurs des récepteurs H2 et des antiacides locaux comparé aux IPP, aucun effet cliniquement significatif des inhibiteurs des récepteurs H2 ou des antiacides locaux n’est à prévoir sur l’exposition au palbociclib, lorsque le palbociclib est pris au cours d’un repas.

Effets du palbociclib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A après une administration quotidienne de 125 mg à l’état d’équilibre. L’administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a augmenté l’ASCinf et la Cmax du midazolam respectivement de 61 % et de 37 %, par rapport à l’administration du midazolam seul.

Lors de la co-administration avec IBRANCE, il peut être nécessaire de réduire la dose de substrats sensibles du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par ex. alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus), IBRANCE pouvant augmenter leur exposition.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le létrozole Des données issues de la partie de l’évaluation portant sur les interactions médicamenteuses d’une étude clinique menée chez des patients atteints d’un cancer du sein ont démontré qu’il n’existait aucune interaction médicamenteuse entre le palbociclib et le létrozole lors de la co-administration des deux médicaments.

Effet du tamoxifène sur l’exposition au palbociclib Les données d’une étude d’interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains de sexe masculin ont indiqué que les expositions au palbociclib étaient comparables lorsqu’une dose unique de palbociclib était co-administrée avec de multiples doses de tamoxifène ou lorsque le palbociclib était administré seul.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le fulvestrant Des données issues d’une étude clinique menée chez des patients atteints d’un cancer du sein ont montré qu’il n’existait aucune interaction médicamenteuse significative entre le palbociclib et le fulvestrant lors de la co-administration des deux médicaments.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux Aucune étude d’interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux n’a été menée (voir rubrique 4.6).

Études in vitro avec des transporteurs Les données in vitro indiquent que le palbociclib peut potentiellement inhiber le transport médié par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) intestinales. Par conséquent, l’administration du palbociclib avec des médicaments substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine) ou de la BCRP (par ex. pravastatine, rosuvastatine, fluvastatine, sulfasalazine) peut augmenter leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables.

Les données in vitro indiquent que le palbociclib pourrait inhiber le système de transport cationique organique OCT1 et donc pourrait augmenter l’exposition des médicaments substrats de ce transporteur (par ex., metformine).

Interaction médicamenteuse entre le palbociclib et les statines L’utilisation concomitante du palbociclib et de statines qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la BCRP peut augmenter le risque de rhabdomyolyse en raison de l’augmentation de la concentration plasmatique des statines. Des cas de rhabdomyolyse, y compris des cas d’issue fatale, ont été rapportés à la suite de la co-administration de palbociclib et de simvastatine ou d’atorvastatine.

En cas de surdosage par palbociclib, une toxicité aussi bien gastro-intestinale (par exemple, nausées, vomissements) qu’hématologique (par ex., neutropénie) peut survenir. Un traitement symptomatique général devra être instauré.