Estradiol

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie.

Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves concernant les risques associés à l’utilisation d’un THS chez les femmes en ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison d’un risque absolu faible chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfices/risques peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous).

Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par OROMONE 2 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

• facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous) ;

• facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

• hypertension artérielle ;

• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

• diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

• lithiase biliaire ;

• migraines ou céphalées sévères ;

• lupus érythémateux disséminé ;

• antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

• épilepsie ;

• asthme ;

• otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

• ictère ou altération de la fonction hépatique ;

• augmentation significative de la pression artérielle ;

• céphalée de type migraine inhabituelle ;

• grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l’endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée (voir rubrique 4.8). Le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans après l’arrêt du traitement.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou l’utilisation d’un traitement continu combiné estro-progestatif peut prévenir l’augmentation du risque associé aux estrogènes seuls.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mg d'estradiol par voie orale, associées à un progestatif, n'a pas été démontrée.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

• L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

• L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement.

D’autres études, y compris l’essai WHI (Women’s Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

• Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

• Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

• Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d’estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

• Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez les femmes ayant subi une chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

• Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

• Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

• La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne prenant un traitement combiné estrogène-progestatif ou estrogènes seuls.

Pour les associations estroprogestatives :

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors de l’utilisation d’un traitement combiné estrogène + progestatif. Le risque absolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l’utilisation d’estrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l’âge.

Pour les estrogènes seuls :

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Les traitements combinés estroprogestatifs et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou l’ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioœdème héréditaire ou acquis.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Il n'y a pas d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après 65 ans.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Augmentation des taux d’ALAT

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec et sans ribavirine, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC.

Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun estrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.5).

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’efficacité des estrogènes peut être diminuée :

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, A5, A7, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes par la voie du cytochrome P450 3A4.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Les estrogènes peuvent modifier le métabolisme d’autres médicaments :

Les estrogènes par eux même peuvent inhiber les enzymes CYP450 métabolisant les médicaments via une inhibition compétitive. Ceci doit être particulièrement pris en considération pour les médicaments qui ont une marge thérapeutique étroite, tels que :

• tacrolimus et ciclosporine A (CYP450 3A4, 3A3)

• fentanyl (CYP450 3A4)

• théophylline (CYP450 1A2)

Cliniquement, cela peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des substances affectées pouvant aller jusqu’à des taux toxiques. Par conséquent, une surveillance accrue des taux plasmatiques de ces médicaments pendant une période prolongée pourrait être nécessaire et une diminution de la posologie du tacrolimus, du fentanyl, de la ciclosporine A et de la théophylline peut être nécessaire.

Effet des THS œstrogéniques sur d'autres médicaments

Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d'administration concomitante, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments en même temps.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC.

Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun estrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.4).

Des nausées, des vomissements, une somnolence, des sensations vertigineuses et des saignements intercurrents peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

Pour le traitement des symptômes de la ménopause, le traitement hormonal de substitution (THS) ne doit être initié que si les symptômes ont un impact défavorable sur la qualité de vie. Dans tous les cas, le rapport bénéfices/risques doit être réévalué au minimum annuellement et le THS ne doit être poursuivi que dans la mesure où les bénéfices sont supérieurs aux risques.

Les preuves de l’existence de risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport entre bénéfices et risques pourrait être plus favorable dans cette population que chez les femmes plus âgées.

Examen médical/Consultation

Avant de débuter un traitement hormonal de substitution (et à intervalles réguliers par la suite), il convient de procéder à une évaluation de la patiente, portant notamment sur ses antécédents médicaux personnels et familiaux. L’examen clinique sera guidé par les antécédents, ainsi que par les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4) de ce produit. Au cours de l’évaluation de chaque patiente, un examen clinique des seins et un examen pelvien doivent être pratiqués en cas d’indication clinique plutôt qu’en routine. Les femmes doivent être encouragées à participer au programme national de dépistage du cancer du col de l’utérus (cytologie cervicale) et au programme national de dépistage du cancer du sein (mammographie), en fonction de leur âge. Les femmes doivent être encouragées à surveiller leurs seins et signaler toute modification au médecin prescripteur ou à leur médecin traitant.

Le traitement par ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal n’est pas adapté à certaines femmes, en particulier celles dont le vagin est étroit à la suite d’une intervention chirurgicale, ou en raison des effets d’une atrophie vaginale ou d’un prolapsus utéro-vaginal suffisamment grave pour entraîner des difficultés à maintenir l’anneau en place.

En outre, toute femme ayant des symptômes/signes de pertes vaginales anormales, éprouvant une gêne vaginale ou présentant des saignements vaginaux, doit faire l’objet d’un examen complet, afin d’exclure une ulcération, une infection ou une vaginite atrophique ne répondant pas au traitement. Les signes mineurs d’irritation sont souvent transitoires.

En cas de gêne persistante ou sévère due à la présence de l’anneau ou d’un mouvement excessif de l’anneau, le traitement doit être arrêté. Des signes d’ulcération ou d’inflammation sévère due à une vaginite atrophique ne répondant pas au traitement imposent également l’arrêt du traitement.

De rares cas d’adhérence de l’anneau à la paroi vaginale ont été signalés, rendant le retrait de l’anneau difficile. Certains cas ont nécessité une ablation chirurgicale des anneaux vaginaux.

Les patientes présentant une infection vaginale doivent être traitées de manière appropriée. En cas de traitement systémique, le traitement par ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal peut être poursuivi sans interruption.

Toutefois, le retrait d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal doit être envisagé durant l’utilisation d’autres préparations vaginales.

Dans certaines situations, il se peut que l’anneau soit expulsé ou qu’il bouge, en particulier lors des efforts de défécation. Par conséquent, en cas de constipation, l’anneau doit être retiré avant d’aller à la selle. Il peut également être retiré dans d’autres situations si la patiente le souhaite, par exemple avant un rapport sexuel.

Chez les patientes sous traitement au long cours par corticoïdes ou en cas d’affection ayant une incidence sur l’intégrité cutanée, comme la maladie de Cushing, le traitement peut être inadapté en raison de la présence possible d’une atrophie vaginale ne répondant pas au traitement oestrogénique.

Le profil pharmacocinétique d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal montre une faible absorption systémique de l’estradiol (voir rubrique 5.2). Toutefois, dans la mesure où il s’agit d’un produit de substitution hormonale, les aspects suivants doivent être pris en compte, en particulier en cas d’utilisation à long terme ou répétée.

Affections nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenir compte de la possibilité d’une réapparition ou d’une aggravation de ces affections durant le traitement par ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal, en particulier :

• Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose.

• Facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous).

• Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple hérédité au 1er degré de cancer du sein.

• Hypertension artérielle.

• Troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique).

• Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.

• Lithiase biliaire.

• Migraine ou céphalée (sévère).

• Lupus érythémateux disséminé.

• Antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous).

• Épilepsie.

• Asthme.

• Otospongiose.

Le profil pharmacocinétique d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal montre une très faible absorption systémique de l’estradiol durant le traitement (voir rubrique 5.2). Pour cette raison, la probabilité de récidive ou d’aggravation des affections mentionnées ci-dessus est plus faible qu’avec un traitement oestrogénique systémique.

Motifs d’arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes :

• Ictère ou altération de la fonction hépatique.

• Augmentation significative de la pression artérielle.

• Survenue inhabituelle d’une céphalée à type de migraine.

• Grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre et cancer de l’endomètre

Les femmes ayant un utérus intact présentant des saignements anormaux d’étiologie inconnue ou les femmes ayant un utérus intact et précédemment traitées par estrogènes seuls doivent être examinées avec un soin particulier, afin d’exclure une hyperstimulation/un cancer de l’endomètre avant le début du traitement par ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre est augmenté lorsque les estrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées.

Pour les produits à base d’estrogènes pour application vaginale pour lesquels l’exposition systémique à l’estrogène reste dans la plage ménopausique normale (ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal), il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif.

En règle générale, le traitement oestrogénique de substitution ne doit pas être prescrit pendant une durée supérieure à un an sans autre examen clinique, incluant un examen gynécologique.

La tolérance endométriale du traitement à long terme (plus d’un an) ou répété par estrogènes locaux administrés par voie vaginale est incertaine. Par conséquent, s’il est répété, le traitement doit être revu au moins annuellement, en tenant compte en particulier des éventuels symptômes d’hyperplasie ou de cancer de l’endomètre.

Il doit être conseillé à la femme de contacter son médecin en cas de saignement ou de petits saignements survenant au cours du traitement par ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal. En cas d’apparition de saignements ou de petits saignements à n’importe quel moment au cours du traitement, la cause doit être recherchée, ce qui pourra nécessiter la réalisation d’une biopsie de l’endomètre pour exclure un cancer de l’endomètre.

La stimulation oestrogénique seule peut conduire à une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’utilisation de ce produit chez des femmes ayant subi une hystérectomie, en raison de l’endométriose, en particulier si elles présentent une endométriose résiduelle connue.

Les risques suivants ont été associés au THS systémique et s'appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d’estrogènes pour application vaginale pour lesquels l’exposition systémique à l’estrogène reste dans la plage ménopausique normale. Toutefois, ils doivent être envisagés en cas d’utilisation prolongée ou répétée de ce produit.

Cancer du sein

Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analyse suggèrent l’absence d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant des estrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si les estrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est nettement plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques issues d’une vaste méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un THS oestrogénique systémique seul, qui survient sur une période de 5 ans d’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt du traitement.

Accidents thromboemboliques veineux

Le THS systémique est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d’accidents thromboemboliques veineux, c’est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d’accidents thromboemboliques veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Par conséquent, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thromboemboliques veineux incluent l’utilisation d’estrogènes, l’âge, une chirurgie importante, une immobilisation prolongée, une obésité (IMC > 30 kg/m²), une grossesse/ période post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et un cancer. Il n’existe pas de consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thromboemboliques veineux.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées afin de prévenir tout accident thromboembolique veineux après chirurgie. En cas d’immobilisation prolongée prévue après une intervention chirurgicale programmée, il est recommandé d’interrompre le THS 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la patiente aura retrouvé une mobilité complète.

Dans le cas des femmes sans antécédents personnels d’accident thromboembolique veineux, mais dont un parent au premier degré présente des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés tout en informant de leurs limites (l’examen ne permet de détecter que certains troubles thrombophiliques).

Si un trouble thrombophilique est identifié indépendamment des antécédents familiaux de thrombose ou si le trouble est « sévère » (par exemple, déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C ou association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être soigneusement évalué.

La survenue d’un accident thromboembolique veineux après le début du traitement impose l’arrêt de celui-ci. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter leurs médecins immédiatement en cas de signes évoquant une thrombose (par exemple, gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Traitement oestrogénique seul

Les données des essais randomisés contrôlés n’ont pas révélé d’augmentation du risque de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement oestrogénique systémique seul.

Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’AVC ischémique a été montrée chez les femmes traitées par un traitement oestrogénique systémique seul. Le risque relatif n’évolue pas avec l’âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque basal d’AVC étant fortement dépendant de l’âge, le risque global de survenue d’un AVC chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes peuvent engendrer une rétention hydrique, par conséquent les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.

Les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'un angioedème héréditaire ou acquis.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le traitement oestrogénique ou hormonal de substitution, car de rares cas d’augmentation importante du taux de triglycérides sanguins, conduisant à une pancréatite, ont été observés chez ces femmes lors d’un traitement oestrogénique.

Le lien entre l’hypertriglycéridémie préexistante et le traitement oestrogénique vaginal local à faible dose est inconnu.

Les estrogènes augmentent les taux de TBG (thyroid binding globulin), ce qui conduit à une élévation des taux des hormones thyroïdiennes totales circulantes (telles qu’elles sont mesurées par PBI (protein-bound iodine), des taux de T4 (mesurés sur colonne ou par dosage radioimmunologique) ou des taux de T3 (par dosage radioimmunologique). La fixation de T3 sur la résine est diminuée, ce qui reflète l’augmentation du taux de TBG. Les concentrations des fractions libres de T3 et de T4 restent inchangées.

Les taux d’autres protéines de fixation peuvent être élevés dans le sérum, comme la transcortine ou CBG (corticosteroid binding globulin), la SHBG (sex-hormone-binding globulin), ce qui entraine une augmentation, respectivement, des corticoïdes et des stéroïdes sexuels circulants. Les concentrations des hormones libres ou biologiquement actives restent inchangées. Le taux d’autres protéines plasmatiques peut être augmenté (angiotensinogène/ substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

La faible absorption systémique de l’estradiol lors de l’administration vaginale (voir rubrique 5.2) peut conduire à des effets moins prononcés sur les protéines de fixation plasmatiques qu’avec les hormones orales.

L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existe des données indiquant une augmentation du risque de démence probable chez les femmes débutant un THS estroprogestatif combiné ou oestrogénique seul en continu après l’âge de 65 ans.

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et plus rarement des tumeurs malignes du foie conduisant à des cas isolés d’hémorragie intra-abdominale potentiellement mortelle ont été observées après l’utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal.

En cas de symptômes sévères dans la région abdominale supérieure, de gonflement du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, le diagnostic différentiel doit tenir compte de la possibilité d’une tumeur hépatique.

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes de contraception non hormonales.

Le besoin en antidiabétiques oraux ou en insuline peut être modifié en raison de l’effet du produit sur la tolérance au glucose.

L’estrogène étant administré à l’intérieur du vagin et en raison des faibles taux libérés, la survenue d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal est peu probable.

Toutefois, le prescripteur doit savoir que le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire les enzymes métabolisant le médicament, spécifiquement les enzymes du cytochrome P450, comme les antiépileptiques (par exemple, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). Lors de l’administration vaginale, l’effet de premier passage hépatique est évité et, par conséquent, les estrogènes appliqués par voie vaginale pourraient être moins affectés que les hormones orales par les inducteurs enzymatiques.

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être de puissants inhibiteurs, ont paradoxalement des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés en association avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à des modifications du profil des saignements utérins.

Le retrait d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal, système de diffusion vaginal doit être envisagé lors de l’utilisation d’autres préparations vaginales (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été menées que chez des adultes.

ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal est destiné à un usage intravaginal et la dose d’estradiol est très faible.

Le surdosage est donc improbable, mais s’il survient, le traitement sera symptomatique.