Gemcitabine

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d’un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des polynucléaires. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l’arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l’arrêt du traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres traitements cytotoxiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Des effets indésirables cutanés sévères (EICS), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell (la nécrolyse épidermique toxique (NET)) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent menacer le pronostic vital ou entrainer le décès, ont été rapportés lors d’association avec la gemcitabine. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et surveillés de près pour détecter les réactions cutanées. Si des signes et des symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la gemcitabine doit être arrêtée immédiatement.

Insuffisance hépatique et rénale

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l’absence de données d’études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

L’administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l’insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (réalisée simultanément ou pendant un intervalle de 7 jours) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations d’utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec la gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Système nerveux

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible :

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ayant de potentielles conséquences graves ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agents anticancéreux. Une hypertension aiguë et des crises d’épilepsie ont été rapportées chez la plupart des patients traités par la gemcitabine présentant un PRES, mais d’autres symptômes, tels que maux de tête, léthargie, confusion et cécité peuvent également survenir. Le diagnostic est confirmé par l’imagerie par résonnance magnétique (IRM). Le PRES est habituellement réversible grâce à des traitements symptomatiques appropriés. Si le PRES survient en cours de traitement, la gemcitabine doit être arrêtée définitivement et des traitements symptomatiques doivent être mis en place, incluant le contrôle de la pression artérielle et un traitement anti-épileptique.

Cardiovasculaire

En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d’événements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire :

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe des traitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise en charge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affection entraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienne et protéique allant de l’espace intravasculaire vers l’espace interstitiel. Les caractéristiques cliniques incluent œdème généralisé, prise de poids, hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aiguë et œdème pulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitements symptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillaire survient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu’œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine.

L’étiologie de ces effets n’est pas connue. Si de tels effets se développent, l’arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l’état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique :

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une maladie susceptible de mettre la vie en danger. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes avérant l’existence d’une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu’une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée ou de la lactate déshydrogénase (LDH). L’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas concevoir d’enfant pendant et dans les 4 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d’infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

Informations sur les excipients

Gemcitabine 200 mg, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Gemcitabine 1 g, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Gemcitabine 2 g, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée (voir rubrique 5.2)

Radiothérapie

Concomitante (réalisée simultanément ou pendant un intervalle de 7 jours) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d’administration, la dose d’irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio-sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu’à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumopathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie (médiane de volume du traitement : 4 795 cm3). Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d’une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2, deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (réalisée après 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d’augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l’irradiation ou au moins une semaine après l’irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l’utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque de maladie systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m² ont fait l'objet de perfusion intraveineuse en 30 minutes toutes les 2 semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient doit faire l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevoir, si nécessaire, un traitement d'appoint.