Lénalidomide

Résumé du profil de sécurité

Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS Une approche conservatrice a été adoptée pour déterminer les effets indésirables survenus au cours de l’étude CALGB 100104. Les effets indésirables décrits dans le tableau 1 incluaient les événements rapportés après un traitement par MFD/AGCS, ainsi que les événements survenus au cours de la période de traitement d’entretien. Une deuxième analyse ayant identifié les événements survenus après le début du traitement d’entretien suggère que les fréquences décrites dans le tableau 1 peuvent être plus élevées que celles observées pendant la période de traitement d’entretien. Dans l’étude IFM 2005- 02, les effets indésirables ne concernaient que la période de traitement d’entretien.

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec le lénalidomide en traitement d’entretien qu’avec le placebo ont été :

• pneumonie (10,6 % ; terme combiné) dans l’étude IFM 2005-02 ;

• infection pulmonaire (9,4 % [9,4 % après le début du traitement d’entretien]) dans l’étude CALGB 100104.

Dans l’étude IFM 2005-02, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en traitement d’entretien qu’avec le placebo ont été : neutropénie (60,8 %), bronchite (47,4 %), diarrhée (38,9 %), rhinopharyngite (34,8 %), spasmes musculaires (33,4 %), leucopénie (31,7 %), asthénie (29,7 %), toux (27,3 %), thrombopénie (23,5 %), gastro-entérite (22,5 %) et pyrexie (20,5 %).

Dans l’étude CALGB 100104, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en traitement d’entretien qu’avec le placebo ont été : neutropénie (79,0 % [71,9 % après le début du traitement d’entretien]), thrombopénie (72,3 % [61,6 %]), diarrhée (54,5 % [46,4 %]), éruption cutanée (31,7 % [25,0 %]), infection des voies respiratoires supérieures (26,8 % [26,8 %]), fatigue (22,8 % [17,9 %]), leucopénie (22,8 % [18,8 %]) et anémie (21,0 % [13,8 %]).

Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe recevant le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone Dans l’étude SWOG S0777, les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec le lénalidomide en association avec le bortézomib intraveineux et la dexaméthasone qu’avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone ont été :

• hypotension (6,5 %), infection pulmonaire (5,7 %), déshydratation (5,0 %).

Les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone qu’avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone ont été : fatigue (73,7 %), neuropathie périphérique (71,8 %), thrombopénie (57,6 %), constipation (56,1 %), hypocalcémie (50,0 %).

Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec l’association lénalidomide + dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18) qu’avec l’association melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) ont été :

• pneumonie (9,8 %) ;

• insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3 %).

Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont été : diarrhée (45,5 %), fatigue (32,8 %), dorsalgies (32,0 %), asthénie (28,2 %), insomnies (27,6 %), rash (24,3 %), diminution de l’appétit (23,1 %), toux (22,7 %), pyrexie (21,4 %) et spasmes musculaires (20,5 %).

Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec l’association melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du lénalidomide en traitement d’entretien (MPR+R) ou melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du placebo (MPR+p) qu’avec l’association melphalan, prednisone et placebo suivie du placebo (MPp+p) ont été :

• neutropénie fébrile (6,0 %) ;

• anémie (5,3 %).

Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras MPR+R ou MPR+p que dans le bras MPp+p ont été : neutropénie (83,3 %), anémie (70,7 %), thrombopénie (70,0 %), leucopénie (38,8 %), constipation (34,0 %), diarrhée (33,3 %), éruptions cutanées (28,9 %), pyrexie (27,0 %), œdème périphérique (25,0 %), toux (24,0 %), diminution de l’appétit (23,7 %) et asthénie (22,0 %).

Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur Lors de deux essais de phase 3 contrôlés par placebo, 353 patients atteints de myélomes multiples ont été traités par l’association lénalidomide/dexaméthasone tandis que 351 ont reçu l’association placebo/dexaméthasone.

Les effets indésirables les plus graves observés plus fréquemment avec l’association lénalidomide/dexaméthasone qu’avec l’association placebo/dexaméthasone ont été :

• les accidents thrombo-emboliques veineux (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) (voir rubrique 4.4) • les neutropénies de Grade 4 (voir rubrique 4.4)

Dans les essais cliniques combinés menés dans le myélome multiple (MM-009 et MM-010), les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide + dexaméthasone qu’avec le placebo + dexaméthasone ont été : fatigue (43,9 %), neutropénie (42,2 %), constipation (40,5 %), diarrhée (38,5 %), spasmes musculaires (33,4 %), anémie (31,4 %), thrombopénie (21,5 %) et éruptions cutanées (21,2 %).

Syndromes myélodysplasiques Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique est issu des données de 286 patients au total ayant participé à une étude de phase 2 et à une étude de phase 3 (voir la rubrique 5.1). Dans l’étude de phase 2, 148 patients ont reçu le lénalidomide. Dans l’étude de phase 3, 69 patients ont été traités par le lénalidomide à 5 mg, 69 patients par le lénalidomide à 10 mg et 67 patients ont reçu du placebo dans la phase en double aveugle de l’étude.

La majorité des effets indésirables ont tendance à survenir au cours des 16 premières semaines de traitement par le lénalidomide.

Les effets indésirables graves ont été :

• des accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) (voir rubrique 4.4) • des neutropénies de Grade 3 ou 4, neutropénies fébriles et thrombopénies de Grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude de phase 3, les effets indésirables observés le plus fréquemment dans les groupes traités par le lénalidomide par rapport au groupe contrôle ont été : la neutropénie (76,8 %), la thrombopénie (46,4 %), la diarrhée (34,8 %), la constipation (19,6 %), les nausées (19,6 %), le prurit (25,4 %), l’éruption cutanée (18,1 %), la fatigue (18,1 %) et les spasmes musculaires (16,7 %).

Lymphome à cellules du manteau Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau est issu des données de 254 patients ayant participé à l’étude de phase 2 randomisée contrôlée MCL-002 (voir rubrique 5.1).

De plus, les effets indésirables rapportés dans l’étude de confirmation MCL-001 ont été inclus dans le tableau 3.

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec une différence d’au moins 2 %) dans le bras traité par le lénalidomide que dans le bras contrôle dans l’étude MCL-002 ont été :

• neutropénie (3,6 %) • embolie pulmonaire (3,6 %) • diarrhée (3,6 %)

Les effets indésirables les plus fréquents survenus plus fréquemment dans le bras traité par le lénalidomide que dans le bras contrôle dans l’étude MCL-002 ont été : neutropénie (50,9 %), anémie (28,7 %), diarrhée (22,8 %), fatigue (21,0 %), constipation (17,4 %), pyrexie (16,8 %) et éruption cutanée (y compris dermatite allergique) (16,2 %).

Dans l’étude MCL-002, il a été globalement observé une augmentation apparente des décès prématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l’initiation du traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les chiffres correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (39,5 %) et 6/28 patients (21 %) (voir rubrique 5.1).

Pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81 patients (14 %) ayant une charge tumorale élevée du bras lénalidomide versus 1/28 patients (4 %) du bras contrôle. La survenue d’événements indésirables était la principale raison d’arrêt du traitement pendant le cycle 1 chez les patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %). Une charge tumorale élevée était définie comme la présence d’au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm de diamètre ou d’au moins 3 lésions mesurant ≥ 3 cm.

Lymphome folliculaire Le profil de sécurité global du lénalidomide en association avec le rituximab chez les patients présentant un lymphome folliculaire, préalablement traité est issu des données de 294 patients ayant participé à l’étude de phase 3 randomisée contrôlée NHL-007. De plus, les effets indésirables rapportés dans l’étude de confirmation NHL-008 ont été inclus dans le tableau 5.

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec une différence d’au moins 1%) dans le bras traité par le lénalidomide/rituximab que dans le bras placebo/rituximab dans l’étude NHL-007 ont été :

• neutropénie fébrile (2,7 %) • embolie pulmonaire (2,7 %) • pneumonie (2,7 %)

Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le bras traité par le lénalidomide/rituximab que dans le bras placebo/rituximab dans l’étude NHL-007 (avec une fréquence plus élevée d’au moins 2 %) ont été : neutropénie (58,2 %), diarrhée (30,8 %), leucopénie (28,8 %), constipation (21,9 %), toux (21,9 %) et fatigue (21,9 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés chez les patients traités par le lénalidomide sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables ont été inclus dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée dans l’une des études cliniques principales.

Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie dans le myélome multiple Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menées chez des patients atteints de myélome multiple non préalablement traité recevant le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS. Les données n’ont pas été corrigées en fonction de la durée de traitement plus longue dans les bras de traitement par le lénalidomide poursuivi jusqu’à progression de la maladie par rapport aux bras placebo dans les études pivots menées dans le myélome multiple (voir rubrique 5.1).

Tableau 1. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple recevant le lénalidomide en traitement d’entretien Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Infections et infestations Très fréquent Pneumonie◊,a, infection des voies respiratoires supérieures, infection neutropénique, bronchite◊, grippe◊, gastro- entérite◊, sinusite, rhinopharyngite, rhinite

Fréquent Infection◊, infection urinaire◊,*, infection des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire◊ Très fréquent Pneumonie◊,a, infection neutropénique

Fréquent Septicémie◊,b, bactériémie, infection pulmonaire◊, infection bactérienne des voies respiratoires inférieures, bronchite◊, grippe◊, gastro- entérite◊, zona◊, infection◊ Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Fréquent Syndrome myélodysplasique◊,*

Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie^,◊, neutropénie fébrile^,◊, thrombopénie^,◊, anémie, leucopénie◊, lymphopénie Très fréquent Neutropénie^,◊, neutropénie fébrile^,◊,thrombopénie^,◊, anémie, leucopénie◊, lymphopénie

Fréquent Pancytopénie◊ Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypokaliémie Fréquent Hypokaliémie, déshydratation Affections du système nerveux Très fréquent Paresthésie

Fréquent Neuropathie périphériquec Fréquent Céphalées Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Affections vasculaires Fréquent Embolie pulmonaire◊,* Fréquent Thrombose veineuse profonde^,◊,d Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Toux

Fréquent Dyspnée◊, rhinorrhée Fréquent Dyspnée◊ Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée, constipation, douleur abdominale, nausées

Fréquent Vomissements, douleur abdominale haute Fréquent Diarrhée, vomissements, nausées Affections hépatobiliaires Très fréquent Perturbation du bilan hépatique Fréquent Perturbation du bilan hépatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruption cutanée, sécheresse cutanée Fréquent Éruption cutanée, prurit Affections musculo- squelettiques et systémiques Très fréquent Spasmes musculaires

Fréquent Myalgies, douleur musculo- squelettique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigue, asthénie, pyrexie Fréquent Fatigue, asthénie ◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu une AGCS. * S’applique uniquement aux effets indésirables graves. ^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables. a Le terme combiné « pneumonie » inclut les TP suivants : bronchopneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie à Klebsiella, pneumonie à Legionella, pneumonie à mycoplasme, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à streptocoque, pneumonie virale, affection pulmonaire, pneumopathie. b Le terme combiné « sepsis » inclut les TP suivants : sepsis bactérien, sepsis à pneumocoque, sepsis, choc septique, sepsis à staphylocoque. c Le terme combiné « neuropathie périphérique » inclut les termes préférentiels (TP) suivants : neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie. d Le terme combiné « thrombose veineuse profonde » inclut les TP suivants : thrombose veineuse profonde, thrombose, thrombose veineuse.

Résumé tabulé pour le traitement en association dans le myélome multiple Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menées dans le myélome multiple avec le traitement en association non préalablement traité. Les données n’ont pas été corrigées en fonction de la durée de traitement plus longue dans les bras de traitement par le lénalidomide poursuivi jusqu’à progression de la maladie par rapport aux bras contrôles dans les études pivots menées dans le myélome multiple (voir rubrique 5.1).

Tableau 2. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, la dexaméthasone ou le melphalan et la prednisone Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Infections et infestations Très fréquent Pneumonie◊,◊◊, infection des voies respiratoires supérieures◊, infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes)◊, rhinopharyngite, pharyngite, bronchite◊, rhinite

Fréquent Septicémie◊,◊◊, infection pulmonaire◊◊, infection des voies urinaires◊◊, sinusite◊ Fréquent Pneumonie◊,◊◊, infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes)◊, cellulite◊, sepsis◊,◊◊, infection pulmonaire◊◊, bronchite◊, infection des voies respiratoires◊◊, infection des voies urinaires◊◊, entérocolite infectieuse Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Peu fréquent Épithélioma basocellulaire^,◊ Épithélioma spinocellulaire^,◊,* Fréquent Leucémie aiguë myéloblastique◊, syndrome myélodysplasique◊, épithélioma spinocellulaire^,◊,**

Peu fréquent leucémie aiguë à cellules T◊, épithélioma basocellulaire^,◊, syndrome de lyse tumorale Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie^,◊,◊◊, thrombopénie^,◊,◊◊, anémie◊, troubles hémorragiques^, leucopénie, lymphopénie

Fréquent Neutropénie fébrile^,◊, pancytopénie◊

Peu fréquent Hémolyse, anémie hémolytique auto- immune, anémie hémolytique Très fréquent Neutropénie^,◊,◊◊, thrombopénie^,◊,◊◊, anémie◊, leucopénie, lymphopénie

Fréquent Neutropénie fébrile^,◊, pancytopénie◊, anémie hémolytique

Peu fréquent Hypercoagulation, coagulopathie Affections du système immunitaire Peu fréquent Hypersensibilité^

Affections endocriniennes Fréquent Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypokaliémie◊,◊◊, hyperglycémie, hypoglycémie, hypocalcémie◊, hyponatrémie◊, déshydratation◊◊, diminution de l’appétit◊◊, perte de poids

Fréquent Hypomagnésémie, hyperuricémie, hypercalcémie+ Fréquent Hypokaliémie◊,◊◊, hyperglycémie, hypocalcémie◊, diabète◊, hypophosphatémie, hyponatrémie◊, hyperuricémie, goutte, déshydratation◊◊, diminution de l’appétit◊◊, perte de poids Affections psychiatriques Très fréquent Dépression, insomnie

Peu fréquent Perte de libido Fréquent Dépression, insomnie Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Affections du système nerveux Très fréquent Neuropathies périphériques◊◊, paresthésies, vertiges◊◊, tremblements, dysgueusie, céphalées

Fréquent Ataxie, troubles de l’équilibre, syncope◊◊, névralgies, dysesthésie Très fréquent Neuropathies périphériques◊◊,

Fréquent Accident vasculaire cérébral◊, vertiges◊◊, syncope◊◊, névralgies

Peu fréquent Hémorragie intracrânienne^, accident ischémique transitoire, ischémie cérébrale Affections oculaires Très fréquent Cataracte, vision trouble

Fréquent Diminution de l’acuité visuelle Fréquent Cataracte

Peu fréquent Cécité Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent Surdité (y compris hypoacousie), acouphènes

Affections cardiaques Fréquent Fibrillation auriculaire◊,◊◊, bradycardie

Peu fréquent Arythmie, allongement de l’intervalle QT, flutter auriculaire, extrasystoles ventriculaires Fréquent Infarctus du myocarde (y compris aigu)^,◊, fibrillation auriculaire◊,◊◊, insuffisance cardiaque congestive◊, tachycardie, insuffisance cardiaque◊,◊◊, ischémie myocardique◊ Affections vasculaires Très fréquent Événements thrombo-emboliques veineux^, essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire^,◊,◊◊, hypotension◊◊

Fréquent Hypertension, ecchymoses^, Très fréquent Événements thrombo-emboliques veineux^, essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire^,◊,◊◊

Fréquent Vascularite, hypotension◊◊, hypertension

Peu fréquent Ischémie, ischémie périphérique, thrombose du sinus veineux intracrânien Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée◊,◊◊, épistaxis^, toux

Fréquent Dysphonie Fréquent Détresse respiratoire◊, dyspnée◊,◊◊, douleur pleurale◊◊, hypoxie◊◊ Affections gastro- intestinales Très fréquent Diarrhée◊,◊◊, constipation◊, douleur abdominale◊◊, nausées, vomissements◊◊, dyspepsie, sécheresse buccale, stomatite

Fréquent Hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie rectale, hémorragie hémorroïdaire, ulcère gastro-duodénal hémorragique et saignement gingival)^,◊◊, dysphagie

Peu fréquent Colite, inflammation du caecum Fréquent Hémorragie gastro-intestinale^,◊,◊◊, occlusion de l’intestin grêle◊◊, diarrhée◊◊, constipation◊, douleur abdominale◊◊, nausées, vomissements◊◊ Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Affections hépatobiliaires Très fréquent Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase

Fréquent Lésion hépatocellulaire◊◊, perturbation du bilan hépatique◊, hyperbilirubinémie

Peu fréquent Insuffisance hépatique^ Fréquent Cholestase◊, hépatotoxicité, lésion hépatocellulaire◊◊, augmentation de l’alanine aminotransférase, perturbation du bilan hépatique◊

Peu fréquent Insuffisance hépatique^ Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruptions cutanées◊◊, prurit

Fréquent Urticaire, hyperhidrose, sécheresse cutanée, hyperpigmentation de la peau, eczéma, érythème

Peu fréquent Réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)◊◊, anomalie de la coloration cutanée, réaction de photosensibilité Fréquent Éruptions cutanées◊◊

Peu fréquent Réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)◊◊ Affections musculo- squelettiques et systémiques Très fréquent Faiblesse musculaire◊◊, spasmes musculaires, douleur osseuse◊, douleur et gêne musculo-squelettique et du tissu conjonctif (y compris dorsalgies◊,◊◊), douleur dans les extrémités, myalgies, arthralgies◊

Fréquent Gonflement articulaire Fréquent Faiblesse musculaire◊◊, douleur osseuse◊, douleur et gêne musculo- squelettique et du tissu conjonctif (y compris dorsalgies◊,◊◊)

Peu fréquent Gonflement articulaire Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent Insuffisance rénale (y compris aiguë)◊,◊◊

Fréquent Hématurie^, rétention urinaire, incontinence urinaire

Peu fréquent Syndrome de Fanconi acquis Peu fréquent Nécrose tubulaire rénale Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent Dysfonctionnement érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigue◊,◊◊, œdème (y compris œdème périphérique), pyrexie◊,◊◊, asthénie, syndrome pseudo-grippal (y compris pyrexie, toux, myalgie, douleur musculo- squelettique, céphalées et raideurs)

Fréquent Douleur thoracique◊,◊◊, léthargie Très fréquent Fatigue◊,◊◊

Fréquent Œdème périphérique, pyrexie◊,◊◊, asthénie Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Investigations Très fréquent Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Fréquent Augmentation de la protéine C réactive

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent Chute, contusion^

◊ ◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité qui recevaient le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. ^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables. ◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone. + S’applique uniquement aux effets indésirables graves. * Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans les études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple préalablement traité recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins. ** Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans une étude clinique chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité recevant le lénamidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins.

Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie Les tableaux suivants résultent des données collectées lors des principales études du lénalidomide en monothérapie dans les syndromes myélodysplasiques et le lymphome à cellules du manteau.

Tableau 3. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chezles patients présentant des syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide# Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Infections et infestations Très fréquent Infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes) ◊ Très fréquent Pneumonie◊

Fréquent Infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes)◊, bronchite Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Thrombopénie^,◊, neutropénie^,◊, anémie◊, leucopénie Très fréquent Thrombopénie^,◊, neutropénie^,◊, anémie◊, leucopénie

Fréquent Neutropénie fébrile^,◊ Affections endocriniennes Très fréquent Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Diminution de l’appétit

Fréquent Surcharge martiale, perte de poids Fréquent Hyperglycémie◊, diminution de l’appétit Affections psychiatriques Fréquent Troubles de l’humeur◊,~ Affections du système nerveux Très fréquent Étourdissements, céphalées

Fréquent Paresthésies

Affections cardiaques Fréquent Infarctus du myocarde aigu^,◊, fibrillation auriculaire◊, insuffisance cardiaque◊ Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Affections vasculaires Fréquent Hypertension, hématomes Fréquent Événements thrombo-emboliques veineux, essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire^,◊ Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Épistaxis^

Affections gastrointestinales Très fréquent Diarrhée◊, douleur abdominale (y compris douleur abdominale haute), nausées, vomissements, constipation

Fréquent Sécheresse de la bouche, dyspepsie Fréquent Diarrhée◊, nausées, odontalgie Affections hépatobiliaires Fréquent Perturbation du bilan hépatique Fréquent Perturbation du bilan hépatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruptions cutanées, sécheresse cutanée, prurit Fréquent Dorsalgies◊ Affections musculosquelettiques et systémiques Très fréquent Spasmes musculaires, douleur musculo- squelettique (incluant dorsalgies◊ et douleurs dans les membres), arthralgies, myalgies Fréquent Dorsalgies◊ Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Insuffisance rénale◊ Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigue, oedème périphérique, syndrome pseudo-grippal (y compris pyrexie, toux, pharyngite, myalgie, douleur musculo- squelettique, céphalées) Fréquent Pyrexie Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent Chute ◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans les syndromes myélodysplasiques. ~ Les troubles de l’humeur ont été un événement indésirable grave fréquent dans l’étude de phase 3 dans les syndromes myélodysplasiques ; aucun événement de Grade 3 ou 4 n’a été rapporté.

Algorithme utilisé pour l’inclusion dans le RCP : tous les effets indésirables enregistrés à l’aide de l’algorithme de l’étud e de phase 3 sont répertoriés dans le RCP européen. Pour ces effets indésirables, un contrôle supplémentaire de la fréquence des effets indésirables enregistrés à l’aide de l’algorithme de l’étude de phase 2 a été effectué ; si la fréquence de l’effet indésirable dans l’étude de phase 2 était supérieure à celle rapportée dans l’étude de phase 3, l’événement a été répertorié dans le RCP européen dans la catégorie de fréquence observée dans l’étude de phase 2. # Algorithme utilisé pour les syndromes myélodysplasiques :

• Étude de phase 3 dans les syndromes myélodysplasiques (population étudiée en tolérance en double aveugle, différence entre les groupes lénalidomide 5/10 mg et placebo, en fonction du schéma posologique initial, survenus chez au moins 2 patients) o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide et avec une différence d’au moins 2 % entre le lénalidomide et le placebo. o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo. o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.

• Étude de phase 2 dans les syndromes myélodysplasiques o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide. o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide. o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide.

Tableau 4. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Infections et infestations Très fréquent Infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes) ◊ Fréquent Infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes)◊, pneumonie Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Très fréquent Réaction de poussée tumorale

Fréquent Réaction de poussée tumorale épithélioma spinocellulaire^,◊ épithélioma basocellulaire^,◊ Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Thrombopénie^,◊, neutropénie^,◊, leucopénie^, anémie ^

Fréquent Neutropénie fébrile ^,◊ Très fréquent Thrombopénie^,◊, neutropénie^,◊, leucopénie

Fréquent Neutropénie fébrile^,◊ leucopénie◊ Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Diminution de l’appétit

Fréquent Déshydratation Fréquent Déshydratation◊, hyponatrémie, hypocalcémie Affections psychiatriques Fréquent Insomnie

Affections du système nerveux Très fréquent Dysgueusie, céphalées, neuropathie périphérique Fréquent Neuropathie sensitive périphérique, léthargie Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent Vertiges

Affections cardiaques Fréquent Infarctus du myocarde (y compris aigu)^,◊, insuffisance cardiaque Affections vasculaires Fréquent Hypertension◊ Fréquent Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire^,◊, hypotension◊ Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnées ◊ Fréquent Dyspnées ◊ Affections gastrointestinales Très fréquent Diarrhée◊, nausées◊, vomissements ◊, constipation

Fréquent Douleur abdominale Fréquent Diarrhée◊, douleur abdominale◊, constipation Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruptions cutanées (y compris dermatite allergique), prurit

Fréquent Sueurs nocturnes, sécheresse cutanée Fréquent Dorsalgies◊ Affections musculosquelettiques et systémiques Très fréquent Spasmes musculaires, dorsalgies

Fréquent Arthralgies, douleurs dans les extrémités, faiblesse musculaire◊ Fréquent Dorsalgies, faiblesse musculaire◊, arthralgies, douleurs dans les extrêmités Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3−4 / Fréquence Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Insuffisance rénale◊ Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigue, asthénie◊, oedème périphérique, syndrome pseudo-grippal (y compris pyrexie, toux)

Fréquent Frissons Fréquent Pyrexie◊, asthénie◊, fatigue ^Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables. ◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans le lymphome à cellules du manteau Algorithme utilisé pour le lymphome à cellules du manteau • Étude de phase 2 contrôlée dans le lymphome à cellules du manteau o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide et avec une différence d’au moins 2 % entre le lénalidomide et le placebo. o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 1 % des patients du bras lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle. o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥1 % des patients tradu bras lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.

• Étude de phase 2 en un seul bras dans le lymphome à cellules du manteau o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide. o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez au moins 2 patients. o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez au moins 2 patients.

Résumé tabulé pour le traitement en association dans le lymphome folliculaire Le tableau suivant résulte des données collectées lors des principales études (NHL-007 et NHL-008) du lénalidomide en association avec le rituximab menées chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire.

Tableau 5. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire, traités par le lénalidomide en association avec le rituximab Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3–4 / Fréquence

Infections et infestations Très fréquent Infection des voies respiratoires supérieures

Fréquent Pneumonie◊, grippe, bronchite, sinusite, infection urinaire Fréquent Pneumonie◊, septicémie◊, infection pulmonaire, bronchite, gastro-entérite, sinusite, infection urinaire, cellulite◊

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Très fréquent Poussée tumorale^

Fréquent Épithélioma spinocellulaire◊,^,+ Fréquent Épithélioma basocellulaire^,◊ Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie^,◊, anémie◊, thrombopénie^, leucopénie**, lymphopénie*** Très fréquent Neutropénie^,◊

Fréquent Anémie◊, thrombopénie^, neutropénie fébrile◊, pancytopénie, leucopénie**, lymphopénie*** Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Diminution de l’appétit, hypokaliémie

Fréquent Hypophosphatémie, déshydratation Fréquent Déshydratation, hypercalcémie◊, hypokaliémie, hypophosphatémie, hyperuricémie Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3–4 / Fréquence

Affections psychiatriques Fréquent Dépression, insomnie

Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées, vertiges

Fréquent Neuropathie périphérique, dysgueusie Fréquent Syncope Affections cardiaques Peu fréquent Arythmie◊

Affections vasculaires Fréquent Hypotension Fréquent Embolie pulmonaire ^,◊, hypotension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée◊, toux

Fréquent Douleur oropharyngée, dysphonie Fréquent Dyspnée◊ Affections gastro- intestinales Très fréquent Douleur abdominale◊, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, dyspepsie

Fréquent Douleur abdominale haute, stomatite, sécheresse buccale Fréquent Douleur abdominale◊, diarrhée, constipation, stomatite Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruption cutanée*, prurit

Fréquent Sécheresse cutanée, sueurs nocturnes, érythème Fréquent Éruption cutanée*, prurit

Affections musculo- squelettiques et systémiques Très fréquent Spasmes musculaires, dorsalgies, arthralgies

Fréquent Douleurs dans les extrémités, faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, cervicalgie Fréquent faiblesse musculaire, cervicalgie Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Atteinte rénale aiguë◊ Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Pyrexie, fatigue, asthénie, œdème périphérique

Fréquent Malaise, frissons Fréquent Fatigue, asthénie Investigations Très fréquent Augmentation de l’alanine aminotransférase

Fréquent Perte de poids, hyperbilirubinémie

^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.

Algorithme utilisé pour le lymphome folliculaire :

Étude de phase 3 – contrôlée : o NHL-007 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients du bras lénalidomide/rituximab et à une fréquence (%) plus élevée d’au moins 2 % dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle (population de sécurité). o NHL-007 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez ≥1 % des patients du bras lénalidomide/rituximab et avec une fréquence plus élevée d’au moins 1 % dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle (population de sécurité). o NHL-007 - Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥ 1 % des patients du bras lénalidomide/rituximab et avec une fréquence plus élevée d’au moins 1 % dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle (population de sécurité).

Étude de phase 3 sur le lymphome folliculaire en un seul bras : o NHL-008 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients. o NHL-008 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 1 % des patients. o NHL-008 - Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥ 1 % des patients. ◊ Événements indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans le lymphome folliculaire. + S’applique uniquement aux effets indésirables graves. *Le terme « éruption cutanée » inclut les TP rash et rash maculopapuleux. **Le terme « leucopénie » inclut les TP leucopénie et globules blancs diminués. ***Le terme « lymphopénie » inclut les TP lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.

Résumé tabulé des effets indésirables rapportés après la mise sur le marché En plus des effets indésirables ci-dessus identifiés dans les études cliniques pivots, le tableau ci-dessous résulte des données collectées après la mise sur le marché.

Tableau 6. Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché chez les patients traités par le lénalidomide Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3–4 / Fréquence Infections et infestations Fréquence indéterminée Infections virales, y compris réactivation du virus de la varicelle et du zona et du virus de l’hépatite B Fréquence indéterminée Infections virales, y compris réactivation du virus de la varicelle et du zona et du virus de l’hépatite B Tumeurs malignes, bénignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Rare Syndrome de lyse tumorale

Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquence indéterminée Hémophilie acquise

Affections du système immunitaire Rare Réaction anaphylactique^

Fréquence indéterminée Rejet du greffon après une transplantation d’organe Rare Réaction anaphylactique^ Affections endocriniennes Fréquent Hyperthyroïdie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent Hypertension pulmonaire Rare Hypertension pulmonaire

Fréquence indéterminée Pneumopathie interstitielle Affections gastro- intestinales Fréquence indéterminée Pancréatite, perforation gastro- intestinale (incluant perforation diverticulaire, intestinale et colique)^ Affections hépatobiliaires Fréquence indéterminée Insuffisance hépatique aiguë^, hépatite toxique^, hépatite cytolytique^, hépatite cholestatique^, hépatite mixte cytolytique/cholestatique^ Fréquence indéterminée Insuffisance hépatique aiguë^, hépatite toxique^ Classe de systèmes d’organes / Terme préférentiel Effets indésirables de tous Grades / Fréquence Effets indésirables de Grade 3–4 / Fréquence Affections de la peau et du tissu sous- cutané Peu fréquent Œdème de Quincke

Rare Syndrome de Stevens-Johnson^, Nécrolyse épidermique toxique^

Fréquence indéterminée Vascularite leucocytoclasique, réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques^ (DRESS) ^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.

Description de certains effets indésirables

Tératogénicité Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître.

Chez les singes, le lénalidomide induit des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l’être humain.

Neutropénie et thrombopénie

• Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS Le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS est associé à une fréquence plus élevée de neutropénie de Grade 4 par rapport au placebo en traitement d’entretien (32,1 % contre 26,7 % [16,1 % contre 1,8 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 16,4 % contre 0,7 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement). Des effets indésirables de type neutropénie apparus sous traitement entraînant l’arrêt du lénalidomide ont été rapportés chez 2,2 % des patients dans l’étude CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l’étude IFM 2005-02. Dans les deux études, des neutropénies fébriles de Grade 4 ont été rapportées avec des fréquences similaires dans les bras lénalidomide en traitement d’entretien et placebo en traitement d’entretien (0,4 % contre 0,5 % [0,4 % contre 0,5 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 0,3 % contre 0 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement).

Le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS est associé à une fréquence plus élevée de thrombopénie de Grade 3 ou 4 par rapport au placebo en traitement d’entretien (37,5 % contre 30,3 % [17,9 % contre 4,1 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 13,0 % contre 2,9 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement).

• Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe recevant le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone La fréquence des neutropénies de Grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7 % versus 5,9 %) de l’étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de Grade 4 a été similaire dans le bras RVd et dans le bras RD (0,0 % versus 0,4%).

La fréquence des thrombopénies de Grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras comparateur Rd (17,2 % versus 9,4%).

• Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone L’association du lénalidomide avec la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de neutropénie de Grade 4 (8,5 % pour Rd et Rd18) que MPT (15 %). Une neutropénie fébrile de Grade 4 a été observée peu fréquemment (0,6 % pour Rd et Rd18 contre 0,7 % pour MPT).

L’association du lénalidomide avec la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de thrombopénie de Grade 3 et 4 (8,1 % pour Rd et Rd18) que MPT (11,1 %).

• Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de neutropénie de Grade 4 (34,1 % pour MPR+R et MPR+p) que MPp+p (7,8 %). Une fréquence plus élevée de neutropénie fébrile de Grade 4 a été observée (1,7 % dans les bras MPR+R et MPR+p contre 0,0 % dans le bras MPp+p)

L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de thrombopénie de Grade 3 et 4 (40,4 % pour MPR+R/MPR+p) que MPp+p (13,7 %)

• Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est associée à une fréquence accrue de neutropénies de Grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone). Des épisodes neutropéniques fébriles de Grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone).

L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est associée à une incidence accrue des thrombopénies de Grade 3 et de Grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone).

• Patients atteints de syndromes myélodysplasiques Chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique, le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de Grade 3 ou 4 (74,6 % des patients traités par le lénalidomide versus 14,9 % des patients recevant le placebo dans l’étude de phase 3). Des épisodes de neutropénie fébrile de Grade 3 ou 4 ont été observés chez 2,2 % des patients traités par le lénalidomide versus 0,0 % des patients sous placebo. Le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de thrombopénie de Grade 3 ou 4 (37 % chez les patients traités par le lénalidomide versus 1,5 % des patients recevant le placebo dans l’étude de phase 3).

• Patients atteints de lymphome à cellules du manteau Chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau, le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de Grade 3 ou 4 (43,7 % des patients traités par le lénalidomide versus 33,7 % des patients du bras contrôle dans l’étude de phase 2). Des épisodes de neutropénie fébrile de Grade 3 ou 4 ont été observés chez 6,0 % des patients traités par le lénalidomide versus 2,4 % des patients du bras contrôle.

• Patients atteints de lymphome folliculaire L’association du lénalidomide avec le rituximab chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire, est associée à une fréquence plus élevée de neutropénies de Grade 3 ou 4 (50,7 % chez les patients traités par le lénalidomide/rituximab versus 12,2 % chez les patients recevant le placebo/rituximab).

Toutes les neutropénies de grade 3 ou grade 4 ont été réversibles après une interruption du traitement, une réduction de la dose et/ou l’administration de facteurs de croissance en traitement de support. En outre, une neutropénie fébrile a été observée peu fréquemment (2,7 % chez les patients traités par le lénalidomide/rituximab versus 0,7 % chez les patients recevant le placebo/rituximab).

L’association du lénalidomide avec le rituximab est également associée à une fréquence plus élevée des thrombopénies de Grade 3 ou 4 (1,4 % chez les patients traités par le lénalidomide/rituximab versus 0 % chez les patients recevant le placebo/rituximab).

Thrombo-embolie veineuse Le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) est majoré chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, et, dans une moindre mesure, chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone ou chez les patients présentant un myélome multiple, des syndromes myélodysplasiques ou un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’érythropoïétine ou des antécédents de TVP peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients.

Infarctus du myocarde Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus.

Troubles hémorragiques Les troubles hémorragiques sont listés dans plusieurs catégories de classes d’organe : affections du sang et du système lymphatique ; affections du système nerveux (hémorragie intracrânienne) affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (épistaxis) ; affections gastro-intestinales (saignement gingival, hémorragie hémorroïdaire, rectorragie) ; affections du rein et des voies urinaires (hématurie) ; lésions, intoxications et complications liées aux procédures (contusion) ; et affections vasculaires (ecchymoses).

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères Des cas de réactions allergiques, y compris d’angio-œdème et de réaction anaphylactique, et de réactions cutanées sévères comme lesyndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome DRESS), ont été rapportés lors du traitement par le lénalidomide. Une réaction croisée possible entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Les patients ayant des antécédents d’éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide (voir rubrique 4.4).

Cancers secondaires au traitement Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d’un myélome, traités antérieurement par l’association lénalidomide/dexaméthasone, comparés aux témoins, les cas consistant principalement en épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire.

Leucémie aiguë myéloblastique

• Myélome multiple Des cas de LAM ont été observés dans les études cliniques menées dans le myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan ou immédiatement après le MFD/AGCS (voir rubrique 4.4). Cette augmentation n’a pas été observée dans les études cliniques menées dans le myélome multiple non préalablement traité chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux patients recevant le thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.

• Syndromes myélodysplasiques La présence au bilan initial d’anomalies cytogénétiques complexes ou d’une mutation de TP53 est associée à une progression en LAM chez les patients dépendants des transfusions et porteurs d’une anomalie del 5q (voir rubrique 4.4). Le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était de 13,8 % chez les patients porteurs d’une anomalie del 5q isolée versus 17,3 % chez les patients porteurs de la délétion 5q et d’une autre anomalie cytogénétique et 38,6 % chez les patients présentant un caryotype complexe.

Dans une analyse post hoc d’une étude clinique du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques, le taux estimé à 2 ans de progression en LAM était de 27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de 3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038). Chez les patients IHC-p53 positif, un taux plus faible de progression en LAM a été observé chez ceux qui avaient obtenu une réponse d’indépendance transfusionnelle (IT) (11,1 %) que chez les non-répondeurs (34,8 %).

Affections hépatiques Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la mise sur le marché (fréquence indéterminée) : insuffisance hépatique aiguë et cholestase (potentiellement fatales toutes les deux), hépatite toxique, hépatite cytolytique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique.

Rhabdomyolyse De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés, dont certains lorsque le lénalidomide est administré avec une statine.

Affections thyroïdiennes Des cas d’hypothyroïdie et des cas d’hyperthyroïdie ont été rapportés (voir rubrique 4.4 Affections thyroïdiennes).

Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale Dans l’étude MCL-002, environ 10 % des patients traités par le lénalidomide ont présenté une RPT versus 0 % dans le bras contrôle. Les événements sont survenus en majorité pendant le cycle 1, ils ont tous été évalués comme étant liés au traitement et étaient de Grade 1 ou 2 dans la majorité des cas. Les patients ayant un score MIPI élevé lors du diagnostic ou une charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant ≥ 7 cm dans le plus grand diamètre) avant le traitement peuvent présenter un risque de RPT. Dans l’étude MCL-002, un SLT a été rapporté chez un patient de chacun des deux bras de traitement. Dans l’étude supportive MCL-001, environ 10 % des patients ont présenté une RPT ; tous les cas étaient de sévérité de Grade 1 ou 2 et ils ont tous été évalués comme étant liés au traitement.

Les événements sont survenus en majorité pendant le cycle 1. Il n’a pas été rapporté de cas de SLT dans l’étude MCL-001 (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude NHL-007, une RPT a été rapportée chez 19 patients sur 146 (13,0 %) du bras lénalidomide/rituximab versus 1 patient sur 148 (0,7 %) dans le bras placebo/rituximab. La plupart des RPT (18 sur 19) rapportées dans le bras lénalidomide/rituximab se sont produites au cours des deux premiers cycles de traitement. Un patient du bras lénalidomide/rituximab atteint d’un lymphome folliculaire a présenté un événement de RPT de Grade 3 versus aucun patient dans le bras placebo/rituximab. Dans l’étude NHL-008, 7 patients sur 177 (4,0 %) atteints d’un lymphome folliculaire ont présenté une RPT ; (intensité de Grade 1 dans 3 cas et de Grade 2 dans 4 cas), 1 cas ayant été considéré comme grave. Dans l’étude NHL-007, un SLT est survenu chez 2 patients (1,4 %) atteints d’un lymphome folliculaire dans le bras lénalidomide/rituximab et chez aucun patient atteint d’un lymphome folliculaire dans le bras placebo/rituximab ; aucun patient n’a présenté d’événement de Grade 3 ou 4. Un SLT est survenu chez 1 patient (0,6 %) atteint d’un lymphome folliculaire dans l’étude NHL-008. Cet événement unique a été jugé comme étant un effet indésirable grave, de Grade 3. En ce qui concerne l’étude NHL-007, aucun patient n’a dû interrompre le traitement par lénalidomide/rituximab en raison d’une RPT ou d’un SLT.

Affections gastro-intestinales Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées pendant le traitement par le lénalidomide. Les perforations gastro-intestinales peuvent entraîner des complications infectieuses et peuvent avoir une issue fatale.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.