Vortioxétine

Population pédiatrique

Brintellix ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 7 à 17 ans souffrant d’un TDM en raison d’une efficacité non démontrée (voir rubrique 5.1). D’une manière générale, le profil de sécurité de la vortioxétine chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez les adultes, à l’exception d’une incidence plus élevée des événements associés à des douleurs abdominales, et d’une incidence plus élevée des idées suicidaires en particulier chez les adolescents, par rapport aux adultes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Des études cliniques menées chez des enfants et des adolescents traités par des antidépresseurs ont montré une fréquence supérieure des comportements de type suicidaire (tentative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition, colère) par rapport à ceux traités par placebo.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à une augmentation du risque de pensées suicidaires, d'auto-aggressivité et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu'à l’apparition d’une rémission significative. Comme l’amélioration peut ne pas apparaître au cours des toutes premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être surveillés étroitement jusqu’à ce qu’une telle amélioration apparaisse. L’expérience clinique générale laisse penser que le risque de suicide peut augmenter au cours des premières périodes du rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, doit accompagner le traitement, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) doivent être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparition de comportements ou d’idées suicidaires et tout changement anormal du comportement et de solliciter immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Convulsions

La survenue de convulsions est un risque potentiel associé au traitement par antidépresseurs. Par conséquent, la vortioxétine doit être introduite prudemment chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou les patients présentant une épilepsie instable (voir rubrique 4.5). Le traitement doit être arrêté chez tout patient développant des convulsions ou chez qui une augmentation de la fréquence des convulsions est observée.

Syndrome sérotoninergique (SS) ou syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le syndrome sérotoninergique (SS) ou le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), qui sont des affections mettant en jeu le pronostic vital, peuvent survenir avec la vortioxétine. Le risque de SS ou de SMN est augmenté lors de l'utilisation concomitante de substances actives sérotoninergiques (dont les opiacés et les triptans), de médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (dont les IMAO), d'antipsychotiques et d'autres antagonistes de la dopamine. L'apparition de signes et symptômes de SS ou de SMN chez les patients doit être surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes associés au syndrome sérotoninergique incluent des modifications de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système autonome (par exemple, tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée). Le cas échéant, le traitement par vortioxétine doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique doit être instauré.

Episodes maniaques/hypomanie

La vortioxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’épisodes maniaques/hypomanie et elle doit être arrêtée en cas d’accès maniaque.

Agressivité/agitation

Les patients traités par antidépresseurs, y compris par la vortioxétine, peuvent également ressentir des sentiments de colère, de l’agressivité, de l’agitation et de l’irritabilité. L’état de santé du patient et le statut de la maladie doivent être surveillés attentivement. Les patients (et leurs aidants) doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue ou d’aggravation d’un comportement agressif ou agité.

Hémorragie

Des anomalies hémorragiques, comme des ecchymoses, un purpura et d'autres troubles hémorragiques, comme des hémorragies gastro-intestinales ou gynécologiques, ont été rarement rapportés avec les antidépresseurs possédant un effet sérotoninergique, dont la vortioxétine. Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum, et ce risque pourrait également concerner la vortioxétine (voir rubrique 4.6). La prudence est recommandée chez les patients prenant des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour altérer la fonction plaquettaire [par exemple, antipsychotiques atypiques et phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, les anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique (AAS)] (voir rubrique 4.5) et chez les patients présentant des tendances/troubles hémorragiques connus.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) a été rapportée dans de rares cas lors de l'utilisation d'antidépresseurs possédant un effet sérotoninergique (ISRS, IRSN). Il convient de faire preuve de prudence chez les patients à risque, tels que les personnes âgées, les patients présentant une cirrhose du foie ou en cas d’association avec des médicaments connus pour provoquer une hyponatrémie.

L'arrêt de la vortioxétine doit être envisagé chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et une prise en charge médicale adaptée doit être instituée.

Glaucome

Des cas de mydriase associés à l’utilisation d’antidépresseurs, y compris la vortioxétine, ont été rapportés. Cet effet mydriatique peut provoquer un rétrécissement de l’angle irido-cornéen avec pour conséquences une augmentation de la pression intraoculaire et la survenue d’un glaucome par fermeture de l’angle. La prudence est recommandée lors de la prescription de vortioxétine à des patients présentant une pression intraoculaire augmentée ou à risque de glaucome aigu à angle fermé.

Personnes âgées

Les données sur l’utilisation de Brintellix chez les patients âgés ayant un épisode dépressif majeur sont limitées. Ainsi, il convient de faire preuve de prudence lors du traitement des patients âgés de 65 ans et plus, avec des posologies supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Insuffisance rénale ou hépatique

Compte tenu de la vulnérabilité des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique et dans la mesure où les données sur l’utilisation de Brintellix dans ces sous-populations sont limitées, il convient d’être prudent lors du traitement de ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Brintellix contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, principalement par oxydation par le CYP2D6, et dans une moindre mesure par les CYP3A4/5 et CYP2C9 (voir rubrique 5.2).

Effets d'autres médicaments sur la vortioxétine

IMAO non sélectifs irréversibles En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la vortioxétine est contre-indiquée en association avec des IMAO non sélectifs irréversibles. Le traitement par vortioxétine ne doit pas être instauré pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO non sélectif irréversible. La vortioxétine doit être arrêtée au moins 14 jours avant le début d'un traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voir rubrique 4.3).

Inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A (moclobémide) L'association de la vortioxétine avec un inhibiteur réversible et sélectif de la MAO-A, comme le moclobémide, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Si l’association s’avère nécessaire, le médicament ajouté doit être administré avec le dosage minimal, et sous étroite surveillance clinique de l'apparition d'un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.4).

IMAO non sélectif réversible (linézolide) L’association de la vortioxétine avec un IMAO réversible et non sélectif, tel que l’antibiotique linézolide, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Si l’association s’avère nécessaire, le médicament ajouté doit être administré avec le dosage minimal, et sous étroite surveillance clinique de l'apparition d'un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.4).

Inhibiteur sélectif irréversible de la MAO-B (sélégiline, rasagiline) Bien que le risque de syndrome sérotoninergique attendu avec les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B soit plus faible qu'avec les inhibiteurs de la MAO-A, il convient de faire preuve de prudence en cas d'association de vortioxétine avec des inhibiteurs irréversibles de la MAO-B, comme la sélégiline ou la rasagiline. En cas d’association, l'apparition d'un syndrome sérotoninergique doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Médicaments sérotoninergiques L’association de médicaments ayant un effet sérotoninergique, par exemple, des opiacés (notamment le tramadol) et des triptans (notamment le sumatriptan) peut conduire à un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.4).

Millepertuis L'utilisation simultanée d'antidépresseurs à effet sérotoninergique et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de l'incidence des effets indésirables, notamment du syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.4).

Médicaments abaissant le seuil épileptogène Les antidépresseurs à effet sérotoninergique peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence est recommandée lors de l'association à d'autres médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène [par exemple, antidépresseurs (tricycliques, ISRS, IRSN), neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones), méfloquine, bupropion, tramadol] (voir rubrique 4.4).

ECT (électroconvulsivothérapie) En raison de l’absence d’expérience clinique sur l’administration de vortioxétine simultanément à une ECT, la prudence est recommandée.

Inhibiteurs du CYP2D6 Lorsque la vortioxétine 10 mg/jour a été coadministrée avec le bupropion (un inhibiteur puissant du CYP2D6) 150 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des sujets sains, l'Aire Sous la Courbe (ASC) a été multipliée par 2,3. La coadministration a conduit à une incidence supérieure des effets indésirables lorsque le bupropion était ajouté à la vortioxétine comparativement à la situation où la vortioxétine était ajoutée au bupropion. En fonction de la réponse individuelle du patient, l'administration d'une dose plus faible de vortioxétine peut être envisagée en cas d'association d’un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par exemple, bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) à la vortioxétine (voir rubrique 4.2).

Inhibiteurs du CYP3A4 et inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP2C19 Lorsque la vortioxétine a été coadministrée après 6 jours de traitement par kétoconazole 400 mg/jour (un inhibiteur du CYP3A4/5 et de la glycoprotéine-P) ou après 6 jours de traitement par fluconazole 200 mg/jour (un inhibiteur des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5) chez des sujets sains, l'ASC de la vortioxétine a été augmentée d'un facteur 1,3 et 1,5 respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Il n'a pas été observé d'effet inhibiteur d'une dose unique de 40 mg d'oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) sur la pharmacocinétique à doses multiples de la vortioxétine chez des sujets sains.

Interactions chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la nefazodone, le conivaptan et de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH) et d’inhibiteurs du CYP2C9 (comme le fluconazole et l’amiodarone) chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 (voir rubrique 5.2.) n’a pas été étudiée spécifiquement, mais il est prévisible qu’elle conduise à une augmentation plus importante de l’exposition à la vortioxétine chez ces patients, en comparaison avec les effets modérés décrits ci-dessus. En fonction de la réponse individuelle du patient, l'administration d'une dose plus faible de vortioxétine peut être envisagée si un puissant inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2C9 est coadministré chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

Inducteurs du cytochrome P450 Lorsqu'une dose unique de 20 mg de vortioxétine a été coadministrée après 10 jours de rifampicine 600 mg/jour (un inducteur à large spectre des isoenzymes CYP) chez des sujets sains, une baisse de 72 % de l'ASC de la vortioxétine a été observée. En fonction de la réponse individuelle du patient, une adaptation posologique peut être envisagée si un inducteur du cytochrome P450 à large spectre (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) est associé au traitement par vortioxétine (voir rubrique 4.2).

Alcool Lorsqu’une dose unique de vortioxétine de 20 mg ou 40 mg était co-administrée avec une dose unique d'éthanol (0,6 g/kg) chez des sujets sains, il n'a pas été observé d'effet sur la pharmacocinétique de la vortioxétine ou de l’éthanol et il n’a pas été observé d’altération significative, par rapport au placebo, de la fonction cognitive. Toutefois, la prise d’alcool n’est pas recommandée pendant un traitement antidépresseur.

Acide acétylsalicylique Il n'a pas été observé d'effet lors de prises multiples d'acide acétylsalicylique 150 mg/jour sur la pharmacocinétique lors de prises multiples de la vortioxétine chez des sujets sains.

Effets de la vortioxétine sur d’autres médicaments

Médicaments anticoagulants et antiplaquettaires Il n'a pas été observé d'effets significatifs par rapport au placebo sur les valeurs d'INR, de taux de prothrombine ou de R-/S-warfarine plasmatique après la coadministration en prises multiples de vortioxétine avec des doses stables de warfarine chez des sujets sains. Il n'a pas non plus été observé d'effet inhibiteur significatif par rapport au placebo sur l'agrégation plaquettaire ou la pharmacocinétique de l’acide acétylsalicylique ou de l’acide salicylique, lorsque l'acide acétylsalicylique 150 mg/jour a été coadministré après des prises multiples de vortioxétine chez des sujets sains. Toutefois, il convient de faire preuve de prudence lorsque la vortioxétine est associée à des médicaments anticoagulants oraux ou antiplaquettaires ou à des médicaments utilisés pour soulager la douleur (acide acétylsalicylique ou AINS, par exemple), en raison d'une augmentation potentielle du risque hémorragique imputable à une interaction pharmacodynamique (voir rubrique 4.4).

Substrats du cytochrome P450 In vitro, la vortioxétine n'a pas montré de potentiel notable d'inhibition ou d'induction des isoenzymes du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2).

Après des prises multiples de vortioxétine, il n'a pas été observé d'effet inhibiteur chez des sujets sains des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C19 (oméprazole, diazépam),CYP3A4/5 (éthinyl estradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion),CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarine), CYP1A2 (caféine) ou CYP2D6 (dextrométhorphane).

Aucune interaction pharmacodynamique ni d’altération significative de la fonction cognitive n’a été observé par rapport au placebo, avec la vortioxétine après la co-administration d’une dose unique de 10 mg de diazépam. Il n’a pas été observé d’effets significatifs, par rapport au placebo, sur les taux d’hormones sexuelles après la co-administration de vortioxétine avec un contraceptif oral combiné (30 µg d’éthinyl estradiol/150 µg de levonorgestrel).

Lithium, tryptophane Il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif lors d'une exposition au lithium à l'état d'équilibre après co-administration avec des doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains.

Toutefois, une potentialisation des effets a été rapportée lorsque des antidépresseurs à effet sérotoninergique ont été administrés conjointement avec le lithium ou le tryptophane ; par conséquent, la prudence est de mise en cas d'utilisation simultanée de vortioxétine et de ces médicaments.

Interférence avec le dépistage urinaire de drogues Des cas de faux positifs ont été rapportés lors de tests urinaires de dépistage immuno-enzymatiques de la méthadone chez des patients ayant reçu de la vortioxétine. Il convient de se montrer prudent lors de l’interprétation d’un résultat positif du dépistage urinaire de drogues ; une confirmation de ce résultat par une autre méthode d’analyse (chromatographique, par exemple) doit être envisagée.

L'ingestion de vortioxétine lors d’essais cliniques dans l’intervalle posologique de 40 mg à 75 mg a causé une aggravation des effets indésirables suivants : nausées, vertiges posturaux, diarrhée, gêne abdominale, prurit généralisé, somnolence et bouffées de chaleur.

L’expérience acquise après commercialisation concerne principalement les surdosages de vortioxétine jusqu’à 80 mg. Dans la majorité des cas, aucun symptôme ou des symptômes légers ont été signalés.

Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient des nausées et des vomissements.

Les données concernant les surdosages de vortioxétine au-delà de 80 mg sont limitées. Pour les dosages plusieurs fois supérieurs à l’intervalle posologique thérapeutique, des cas de convulsions et de syndrome sérotoninergique ont été signalés.

La prise en charge des surdosages consiste en un traitement des symptômes cliniques et une surveillance appropriée. Un suivi médical dans un environnement spécialisé est recommandé.