Estriol

• Dans l'indication du traitement des symptômes post-ménopause, le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si ces symptômes altèrent la qualité de vie de la patiente. Comme avec tout produit à base d'œstrogènes, une évaluation minutieuse de la balance bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. La THS peut être poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

• Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pour ces femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique/surveillance

• Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente. Un examen clinique et gynécologique complet (avec examen mammaire et pelvien) doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente ainsi que des contre-indications et des mises en garde concernant le traitement. Il est recommandé d'effectuer des examens médicaux réguliers, pendant toute la durée du traitement, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein »). Il est recommandé, que ces examens médicaux, y compris une mammographie, soient pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

• Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Ces affections pouvant réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, en particulier :

o léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

o antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir rubrique «Accidents thromboemboliques veineux» ci-dessous) ;

o facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

o hypertension artérielle ;

o troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;

o diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

o lithiase biliaire ;

o migraines ou céphalées (sévères) ;

o lupus érythémateux disséminé (LED) ;

o antécédents d'hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasie endométriale ») ;

o épilepsie ;

o asthme ;

o otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement, dans le cas où une contre-indication est découverte, et dans les cas suivants :

• ictère ou altération de la fonction hépatique ;

• augmentation significative de la pression artérielle ;

• céphalée de type migraine inhabituelle ;

• grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

• Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie endométriale et de carcinome est augmenté, lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation déclarée du risque de cancer de l’endomètre, chez les patientes prenant uniquement des œstrogènes, est de 2 à 12 fois plus élevé que chez les patientes non traitées ; en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogènes utilisée (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevée pendant au moins 10 ans.

• L’ajout d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours, d’un traitement combiné continu d’œstrogène-progestérone chez les femmes non hystérectomisées, permet de prévenir l’excès du risque associé au THS par œstrogènes seuls.

• La survenue de métrorragies ou des « spottings » peut se produire pendant les premiers mois de traitement. Des examens médicaux complémentaires sont nécessaires, si la métrorragie ou les « spottings » surviennent après une certaine durée de traitement ou s’ils continuent après l’arrêt du traitement. Ces examens peuvent nécessiter d’une biopsie de l’endomètre afin d’exclure la présence d’une tumeur maligne de l’endomètre.

• La stimulation œstrogénique non compensée (THS par œstrogènes seuls) peut conduire à une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d'endométriose. Ce médicament doit donc être prescrit en combinaison avec des progestatifs, chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, notamment chez celles ayant une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement oestroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS oestroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par oestrogènes seuls

L’étude Women’s Health Initiative (WHI), randomisée contrôlée contre placebo, n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par œstrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Le THS, surtout celui associant œstrogènes et progestatifs, augmentent la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènes seuls ou par combinaison d'œstrogènes et de progestatifs. Ce risque apparaît dans les cinq ans suivant le début du THS et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation du THS combinée (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

• Les THS sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevé d’accidents thromboemboliques veineux (TEV), c’est-à-dire, la thrombose veineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première année d’utilisation (voir rubrique 4.8).

• Les patientes souffrant d’états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et la prise d’une THS peut augmenter ce risque. La prise d’un THS est donc contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

• Les facteurs de risque généralement reconnus pour le TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30kg/m2), une grossesse / post-partum, un lupus érythémateux systémique et un cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans les TEV.

• Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la survenue de TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne doit être repris qu’après mobilisation complète de la patiente.

• Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV, mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présenté à un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif de ses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent être dépistée). Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose est identifiée chez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère » (par exemple déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou une combinaison de ces défauts), les THS sont contre-indiqués.

• Les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique exigent un examen attentif de la balance bénéfice/risque avant de commencer le traitement.

• Si un TEV se développe après l'initiation du traitement, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent les symptômes éventuels d'un TEV (en particulier gonflement douloureux d'un membre inférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).

Maladie des artères coronaires (AVC)

• Il n’y a aucune donnée provenant d’études contrôlées et randomisées concernant une protection contre l’infarctus du myocarde, chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante, qui ont reçu un THS combiné ou par œstrogènes seuls.

• Les données des études contrôlées n’ont montré aucune augmentation de risque de survenue de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par œstrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

• Les traitements combinant œstrogènes et progestérones sont associés à un risque jusqu'à 1,5 fois du risque d’AVC ischémique. Le risque relatif ne varie pas en fonction de l’âge ou de la durée écoulée depuis le début de la ménopause. Cependant, comme le risque d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque d’AVC chez les femmes qui prennent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

• Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, par conséquent, être surveillées de près.

• Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées de près pendant le traitement substitutif oestrogénique ou hormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des taux plasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont été observés.

• Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioœdème héréditaire ou acquis.

• Les oestrogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), ce qui conduit à une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par le taux d’iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage). L’absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée.

• Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globuline liée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG), ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants et du taux des stéroïdes sexuels.

• Les concentrations d’hormones actives libres sont inchangées. D’autres taux de protéines plasmatiques peuvent être augmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

• L’utilisation d’un THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des données concernant une augmentation du risque de démence chez les femmes après l’âge de 65 ans, qui ont commencé à prendre un THS combiné en continu ou un THS par œstrogènes seuls.

• L’utilisation d’œstriol induit une faible diminution de FSH et LH. L’influence de l’œstriol sur les autres résultats des tests endocriniens de laboratoire est inconnue.

• Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir /paritaprévir /ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que des contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De même, parmi les patientes traitées par glécaprevir/pibrentasvir, des augmentations du taux d’ALAT ont été observées chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que des CHC.. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogène, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir /paritaprévir /ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le schéma glécaprevir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par l’utilisation simultanée d’inducteurs enzymatiques, notamment les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, et l’éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

Effet des THS œstrogéniques sur d'autres médicaments

Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d'administration concomitante, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments en même temps.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir/paritaprévir /ritonavir, avec ou sans dasabuvir, utilisé dans le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC), les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que des CHC. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogènes, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le schéma glécaprevir/pibrentasvir (voir rubrique 4.4)

Associations déconseillées

La prise simultanée de rifampicine, barbituriques, griséofulvine, anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone...) risque de compromettre, par induction enzymatique et accélération de la dégradation hépatique, l'efficacité du traitement par voie orale.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine

Augmentation possible des taux circulants de ciclosporine, de la créatininémie et des transaminases. Mécanisme invoqué : diminution de l'élimination hépatique de la ciclosporine.

La toxicité aiguë de l'estriol est faible : nausées, vomissement et éventuellement hémorragies génitales après l'arrêt du traitement.

Aucun antidote spécifique n’est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.

• Dans l'indication du traitement des symptômes post-ménopause, le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si ces symptômes altèrent la qualité de vie de la patiente. Comme avec tout produit à base d'œstrogènes, une évaluation minutieuse de la balance bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. La THS peut être poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

• Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice / risque pour ces femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique/surveillance

• Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente. Un examen clinique et gynécologique complet (avec examen mammaire et pelvien) doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente ainsi que des contre-indications et des mises en garde concernant le traitement. Il est recommandé d'effectuer des examens médicaux réguliers, pendant toute la durée du traitement, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein »). Il est recommandé, que ces examens médicaux, y compris une mammographie, soient pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Ces affections pouvant réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule, en particulier :

• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

• antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir rubrique «Accidents thromboemboliques veineux» ci-dessous) ;

• facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

• hypertension artérielle ;

• troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;

• diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

• lithiase biliaire ;

• migraines ou céphalées (sévères) ;

• lupus érythémateux disséminé (LED) ;

• antécédents d'hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasie endométriale ») ;

• épilepsie ;

• asthme ;

• otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement, dans le cas où une contre-indication est découverte, et dans les cas suivants :

• ictère ou altération de la fonction hépatique ;

• augmentation significative de la pression artérielle ;

• céphalée de type migraine inhabituelle ;

• grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

• Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre est accru lorsque des œstrogènes systémiques sont administrés seuls pendant des périodes prolongées.

• Pour les produits à base d'œstrogènes destinés à une application vaginale, l'exposition systémique à l'œstriol reste proche des valeurs post ménopausiques normales, lorsqu’elles sont administrées deux fois par semaine. Il n'est pas recommandé d'ajouter un progestatif.

• La sécurité endométriale des œstrogènes administrés par voie vaginale à long terme (plus d'un an) ou de façon répétée est incertaine. Par conséquent, en cas de traitement répété, il convient de revoir le traitement au moins une fois par an.

• Une stimulation œstrogénique non compensée peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de ce produit chez les femmes hystérectomisées suite à une endométriose, en particulier s’il est établi qu’elles présentent une endométriose résiduelle.

• Si des saignements ou des « spotting » surviennent à tout moment pendant le traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiter une biopsie de l’endomètre afin d’exclure toute affection endométriale maligne.

• Afin de prévenir la stimulation de l'endomètre, la dose journalière ne doit pas dépasser 1 application (0,5 mg d'œstriol) et ne doit pas être utilisée pendant plus que 4 semaines (maximum). Une étude épidémiologique a montré qu'un traitement prolongé avec de faibles doses d'œstriol administré par voie orale pouvait augmenter le risque de cancer de l'endomètre. Ce risque augmentait avec la durée du traitement et disparaissait un an après la fin du traitement. L'augmentation de ce risque concernait principalement des tumeurs moins invasives et très différenciées. Un risque de cancer de l'endomètre n’a pas été observé après l’administration d’œstriol par voie vaginale.

Les risques suivants ont été associés à un THS systémique et s'appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d'œstrogènes destinés à une application vaginale dont l'exposition systémique aux œstrogènes reste dans les valeurs normales en post ménopause lorsqu’ils sont administrés 2 fois par semaine. Cependant, les risques doivent être pris en compte dans le cas d'une utilisation au long cours ou répétée de ces produits.

Cancer du sein

• Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analyse suggèrent l’absence d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant des oestrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si les oestrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancer du sein.

• Le THS, en particulier le traitement combiné œstrogène-progestatif, augmente la densité des clichés de mammographie, ce qui peut gêner la détection radiographique des cancers du sein. Des études cliniques ont montré que la probabilité de densité sur la mammographie était plus faible chez les sujets traités avec de l'œstriol que chez les sujets traités par d'autres œstrogènes.

On ignore si PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule comporte le même risque. Dans plusieurs études cas-témoins, on a constaté que l'œstriol n'était pas associé à un risque accru de cancer du sein, contrairement à d'autres œstrogènes. Cependant, les implications cliniques de ces résultats sont encore inconnues. Il est donc important que le risque d'être diagnostiqué avec un cancer du sein soit discuté avec la patiente et comparé aux avantages reconnus du THS.

Cancer de l’ovaire

• Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS systémique par œstrogènes seuls, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

Accidents thrombo-emboliques veineux

• Les THS systémique sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevé d’accidents thromboemboliques veineux (TEV), c’est-à-dire, la thrombose veineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première année d’utilisation (voir rubrique 4.8).

• Les patientes souffrant d’états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et la prise d’un THS peut augmenter ce risque. La prise d’un THS est donc contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

• Les facteurs de risque généralement reconnus pour le TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30kg/m2), une grossesse / post-partum, un lupus érythémateux systémique et un cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans les TEV.

• Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la survenue de TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne doit être repris qu’après mobilisation complète de la patiente.

• Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV, mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présenté à un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif de ses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent être dépistée).Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose est identifiée chez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère » (par exemple déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou une combinaison de ces défauts), les THS sont contre-indiqués.

• Les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique exigent un examen attentif de la balance bénéfice/risque avant de commencer le traitement.

• Si un TEV se développe après l'initiation du traitement, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent les symptômes éventuels d'un TEV (en particulier gonflement douloureux d'un membre inférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).

Maladie des artères coronaires (AVC)

• Les données des études contrôlées n’ont montré aucune augmentation de risque de survenue de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées prenant un THS systémique par œstrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Les traitements systémiques exclusivement à base d'œstrogènes sont associés à un risque d'accident ischémique pouvant être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne varie pas avec l'âge ou la durée écoulée depuis la ménopause. Toutefois, le risque initial d'accident vasculaire cérébral étant de base fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

• Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, par conséquent, être surveillées de près.

• Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées de près pendant le traitement substitutif œstrogénique ou hormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des taux plasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont été observés.

• Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioœdème héréditaire ou acquis.

• Les œstrogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), ce qui conduit à une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par le taux d’iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage). L’absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée. Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globuline liée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG), ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants et du taux des stéroïdes sexuels. Les concentrations d’hormones actives libres sont inchangées. D’autres taux de protéines plasmatiques peuvent être augmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

• L’utilisation d’un THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des données concernant une augmentation du risque de démence chez les femmes après l’âge de 65 ans, qui ont commencé à prendre un THS combiné en continu ou un THS par œstrogènes seuls.

• L’utilisation d’œstriol induit une faible diminution de FSH et LH. L’influence de l’œstriol sur les autres résultats des tests endocriniens de laboratoire est inconnue.

• Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogènes, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir rubrique 4.5).

• Une tension mammaire persistante ou la production excessive de glaire cervicale sont les signes d’une posologie trop élevée.

Du fait de l'administration par voie vaginale et de l'absorption systémique minimale, des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule sont peu probables. Cependant, la possibilité d'interactions avec d'autres traitements locaux administrés par voie vaginale doit être prise en compte.

Les interactions suivantes ont été décrites avec les contraceptifs oraux combinés et pourraient s’avérer pertinentes pour PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule.

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par l’utilisation simultanée d’inducteurs enzymatiques, notamment les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, et l’éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut conduire à un effet diminué et à des modifications du profil de saignement utérin.

Apres administration vaginale, l'effet de premier passage dans le foie est évité et donc, l’application d’œstrogènes par cette voie est moins affectée par les inducteurs enzymatiques, que dans le cas de leur administration par voie orale. Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogène, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir rubrique 4.4).

Association déconseillé

• Spermicides il est probable que les traitements vaginaux locaux puissent inactiver une contraception locale avec un spermicide.

La toxicité aiguë de l'œstriol chez l'animal est très faible. La survenue de symptômes toxiques n'est donc pas attendue, même si plusieurs comprimés ont été pris simultanément. Dans le cas d'un surdosage aigu, des nausées, vomissements et saignements génitaux chez la femme peuvent survenir. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.