Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple BLINCYTO 38,5 microgrammes, poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 25 septembre 2026.
Indications
BLINCYTO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B exprimant le CD19 en rechute ou réfractaire.
Les patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif doivent être en échec d’au moins deux traitements avec inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) et n’avoir aucune autre option de traitement.
BLINCYTO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 avec chromosome Philadelphie négatif en première ou seconde rémission complète avec une maladie résiduelle minimale (MRD) supérieure ou égale à 0,1 %.
BLINCYTO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients pédiatriques à partir de l’âge de 1 mois, présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 avec chromosome Philadelphie négatif, réfractaire ou en rechute après au moins deux traitements antérieurs ou en rechute après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure.
BLINCYTO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients pédiatriques à partir de l’âge de 1 mois, présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute à haut risque dans le cadre du traitement de consolidation (voir rubrique 4.2).
BLINCYTO est indiqué en monothérapie dans le cadre du traitement de consolidation des patients adultes nouvellement diagnostiqués atteints d’une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 avec chromosome Philadelphie négatif.
Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Allaitement (voir rubrique 4.6).
Grossesse Contre-indiqué
Aucune donnée humaine, contraception efficace obligatoire jusqu'à 48 heures après l'arrêt : le blinatumomab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue (bénéfice supérieur au risque fœtal) ; en cas d'exposition, surveiller la déplétion en cellules B du nouveau-né et reporter les vaccins vivants.
Confirmé par les sources française et américaine.
Le blinatumomab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel soit supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Contre-indiqué
⚠ Divergence FR/US — L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant au moins 48 heures après l'arrêt.
Divergence entre sources. Divergence entre les sources française et américaine. Se référer au résumé des caractéristiques du produit.
Par conséquent, par mesure de précaution, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par le blinatumomab et pendant au moins 48 heures après l’arrêt du traitement.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Événements neurologiques, ICANS inclus
Des événements neurologiques incluant des événements fatals ont été observés. Les événements neurologiques de grade ≥ 3 (sévères ou engageant le pronostic vital) (CTCAE version 4.0), ICANS inclus, survenus suite à l’initiation de l’administration du blinatumomab incluaient : encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l’élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l’équilibre. Chez les patients ayant présenté un événement neurologique, le délai médian de survenue du premier événement n’excédait pas les 2 premières semaines de traitement ; les événements se sont majoritairement résolus après l’interruption du traitement et n’ont entraîné que peu fréquemment l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.
Les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter des événements neurologiques graves tels que troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion.
Un taux plus élevé d’événements neurologiques (tels que tremblements, sensations vertigineuses, état confusionnel, encéphalopathie et ataxie) a été observé chez les patients ayant des antécédents médicaux de signes et symptômes neurologiques (tels que sensations vertigineuses, hypoesthésie, hyporéflexie, tremblements, dysesthésie, paresthésie et troubles de la mémoire). Chez ces patients, le délai médian de survenue du premier événement neurologique n’excédait pas le premier cycle de traitement.
L’expérience chez les patients présentant ou ayant des antécédents de pathologie cliniquement significative du SNC (par exemple épilepsie, crises convulsives, parésie, aphasie, accident vasculaire cérébral, atteintes cérébrales sévères, démence, maladie de Parkinson, syndrome cérébelleux, syndrome cérébral organique et psychoses) est limitée du fait qu’ils étaient exclus des études cliniques. Le taux d’événements neurologiques pourrait être plus élevé dans cette population. Les bénéfices potentiels du traitement doivent être attentivement évalués au regard du risque d’événements neurologiques et une attention accrue doit être exercée lorsque BLINCYTO est administré à ces patients.
L’expérience avec le blinatumomab chez les patients présentant une LAL active, documentée et propagée au SNC ou au liquide céphalo-rachidien (LCR) est limitée. Cependant, des patients ont été traités par le blinatumomab dans des études cliniques après élimination complète des blastes présents dans le LCR par une thérapie spécifique du SNC (telle qu’une chimiothérapie intrathécale). Par conséquent, une fois le LCR exempt de blastes, le traitement par BLINCYTO peut être initié.
Les patients atteints de trisomie 21 (syndrome de Down) sont susceptibles de présenter un risque plus élevé de convulsions au cours du traitement par BLINCYTO. Envisager une prophylaxie par des médicaments antiépileptiques avant l’instauration de BLINCYTO chez ces patients.
Il est recommandé qu’un examen neurologique soit réalisé chez les patients avant d’initier le traitement par BLINCYTO et que les patients soient surveillés pour détecter les signes et symptômes d’événements neurologiques, ICANS inclus (par exemple test d’écriture qui pourrait faire partie d’une évaluation neurologique approfondie). La prise en charge de ces signes et symptômes jusqu’à leur résolution peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO et/ou d’un traitement par corticoïdes (voir rubrique 4.2). En cas de crises convulsives, une prophylaxie secondaire par des médicaments anticonvulsivants appropriés (par exemple lévétiracétam) est recommandée.
Infections
Des infections graves incluant sepsis, pneumonies, bactériémies, infections opportunistes et infections au niveau du site du cathéter, dont certaines engageant le pronostic vital ou fatales, ont été observées chez des patients recevant le blinatumomab. L’incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) initial de 2 que chez les patients ayant un score de performance ECOG < 2. L’expérience avec BLINCYTO chez les patients présentant une infection active non contrôlée est limitée.
Les patients recevant BLINCYTO doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’infection et traités de façon appropriée. La prise en charge des infections peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique 4.2).
Syndrome de relargage de cytokines et réactions à la perfusion
Un syndrome de relargage de cytokines (SRC), pouvant engager le pronostic vital ou être fatal (grade ≥ 4), a été rapporté chez des patients recevant BLINCYTO (voir rubrique 4.8).
Les effets indésirables graves pouvant être des signes et symptômes de SRC étaient : fièvre, asthénie, céphalées, hypotension, augmentation de la bilirubine totale et nausées ; ces événements ont entraîné peu fréquemment l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Le délai médian de survenue d’un événement de SRC était de 2 jours. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.
Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et un syndrome de fuite capillaire (SFC, par exemple hypotension, hypoalbuminémie, œdème et hémoconcentration) ont été associés fréquemment au SRC (voir rubrique 4.8). Les patients présentant un syndrome de fuite capillaire doivent être pris en charge immédiatement.
Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)/syndrome d’activation macrophagique (SAM) ont été rapportés peu fréquemment dans le contexte d’un SRC.
Le tableau clinique des réactions à la perfusion ne permet pas toujours de les distinguer des manifestations du SRC (voir rubrique 4.8). Les réactions à la perfusion ont été généralement rapides, survenant dans les 48 heures après le début de la perfusion. Chez certains patients toutefois, les réactions à la perfusion ont été plus tardives ou sont survenues lors des cycles ultérieurs. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les réactions à la perfusion, en particulier au début des premier et deuxième cycles de traitement et traités de façon appropriée. L’utilisation d’antipyrétique (par exemple paracétamol) est recommandée pour aider à diminuer la fièvre pendant les 48 premières heures de chaque cycle. Afin de réduire le risque de SRC, il est important d’initier le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée en rubrique 4.2.
La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique 4.2).
Lymphohistiocytose hémophagocytaire/Syndrome hémophagocytaire de type lymphohistiocytose associé aux cellules effectrices de l’immunité (IEC-HS)
Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)/syndrome hémophagocytaire de type lymphohistiocytose associé aux cellules effectrices de l’immunité (IEC-HS) ont été observés chez des patients traités par BLINCYTO. La LHH est un syndrome engageant le pronostic vital caractérisé par de la fièvre, une hyperferritinémie, une hépatomégalie et/ou une splénomégalie, des cytopénies, une coagulopathie avec hypofibrinogénémie, une hémophagocytose et une hypertransaminasémie.
L’IEC-HS correspond à la survenue de toxicités similaires à la LHH, associées aux thérapies par cellules effectrices de l’immunité. Il se caractérise par une activation immunitaire excessive et un dérèglement de la production de cytokines qui entraînent une inflammation multisystémique et une défaillance organique. Il convient d’envisager un diagnostic de LHH/IEC-HS lorsqu’un SRC atypique ou prolongé est observé. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des signes et symptômes de LHH/IEC-HS. En cas de suspicion de LHH/IEC-HS, le traitement par BLINCYTO doit être interrompu afin de procéder à des examens diagnostiques, y compris une évaluation des autres causes de la LHH, telles que des infections, des cancers et des maladies auto-immunes. La mise en place rapide d’un traitement de LHH/IEC-HS (par exemple, corticostéroïdes, traitement immunosuppresseur ou ciblant les cytokines, et soins de soutien) doit respecter les directives institutionnelles ou publiées.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT), pouvant engager le pronostic vital ou être fatal (grade ≥ 4), a été observé chez des patients recevant BLINCYTO.
Des mesures prophylactiques appropriées incluant une hydratation intensive et un traitement hypo-uricémiant (tel que l’allopurinol ou la rasburicase) doivent être prises pour prévenir et traiter un SLT pendant le traitement par BLINCYTO, en particulier chez les patients présentant une leucocytose élevée ou une charge tumorale élevée. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes ou symptômes de SLT, avec notamment une surveillance de la fonction rénale et de l’équilibre hydrique pendant les 48 premières heures suivant la première perfusion. Dans les études cliniques, l’incidence de SLT était accrue chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux patients présentant une insuffisance rénale légère ou ayant une fonction rénale normale. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique 4.2).
Neutropénie et neutropénie fébrile
Des cas de neutropénie et de neutropénie fébrile, dont certains engageant le pronostic vital, ont été observés chez des patients recevant BLINCYTO. Les paramètres biologiques (incluant, mais de façon non exhaustive, les taux de leucocytes et de polynucléaires neutrophiles) doivent être surveillés en routine pendant la perfusion de BLINCYTO, en particulier pendant les 9 premiers jours du premier cycle, et les anomalies traitées de façon appropriée.
Élévation des enzymes hépatiques
Le traitement par BLINCYTO a été associé à des élévations transitoires des enzymes hépatiques. Dans la majorité des cas, les événements ont été observés au cours de la première semaine suivant l’initiation du traitement et n’ont pas nécessité l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique 4.8).
Les taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT), de gamma-glutamyl transférase (GGT) et de bilirubinémie totale doivent être contrôlés avant le début du traitement et pendant le traitement par BLINCYTO, en particulier pendant les 48 premières heures des 2 premiers cycles. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique 4.2).
Pancréatite
Des cas de pancréatite engageant le pronostic vital ou fatals ont été rapportés chez des patients traités par BLINCYTO dans le cadre des études cliniques et depuis la commercialisation. Des traitements par corticoïdes à forte dose ont pu contribuer dans certains cas à la survenue de pancréatite.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de pancréatite. Le diagnostic repose sur un examen clinique du patient, un dosage de l’amylase et la lipase sériques et une imagerie abdominale, telle que l’échographie et autres techniques diagnostiques appropriées. La prise en charge de l’évènement pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique 4.2).
Leucoencéphalopathie incluant leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des anomalies de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montrant une leucoencéphalopathie ont été observées chez des patients traités par BLINCYTO, en particulier chez des patients ayant reçu antérieurement une irradiation crânienne et une chimiothérapie antileucémique (incluant le méthotrexate à dose élevée par voie systémique ou la cytarabine par voie intrathécale). La signification clinique de ces anomalies de l’imagerie n’est pas connue.
Compte tenu de la possibilité de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes. En cas d’événements suspects, la consultation d’un neurologue, une IRM cérébrale et une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) doivent être envisagées, voir rubrique 4.8.
CD19 négatif en rechute
Une LAL à précurseurs B avec CD19 négatif a été signalée chez des patients en rechute recevant BLINCYTO. Une attention particulière doit être accordée à l’évaluation de l’expression de CD19 au moment de l’analyse de la moelle osseuse.
Changement de lignée d’une LAL en leucémie aiguë myéloïde (LAM)
Un changement de lignée d’une LAL en LAM a rarement été observé chez des patients en rechute recevant BLINCYTO, y compris chez ceux ne présentant pas d’anomalies immunophénotypiques et/ou cytogénétiques lors du diagnostic initial. Tous les patients en rechute doivent être surveillés de façon à détecter la présence d’une LAM.
Vaccinations
L’innocuité de la vaccination avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n’a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins à virus vivant n’est pas recommandée pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu’à la récupération d’un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement.
Compte tenu de la possibilité de déplétion en cellules B chez les nouveau-nés suite à l’exposition au blinatumomab pendant la grossesse, les nouveau-nés doivent être surveillés pour détecter une déplétion en cellules B et les vaccinations avec des vaccins à virus vivant doivent être reportées jusqu’à la récupération du nombre de cellules B du nourrisson (voir rubrique 4.6).
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).
Erreurs médicamenteuses
Des erreurs médicamenteuses ont été observées lors du traitement par BLINCYTO. Il est très important de suivre scrupuleusement les instructions pour la préparation (y compris la reconstitution et la dilution) et l’administration afin de minimiser les erreurs médicamenteuses (incluant sous-dosage et surdosage) (voir rubrique 4.2).
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour une durée de perfusion de 24 heures, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Interactions médicamenteuses
Aucune étude formelle d’interaction n’a été réalisée. Les résultats d’un test in vitro sur des hépatocytes humains semblent indiquer que le blinatumomab n’a pas d’effet sur les activités enzymatiques des CYP450.
L’instauration du traitement par BLINCYTO est responsable d’un relargage transitoire de cytokines pendant les premiers jours du traitement, ce qui peut inhiber les enzymes CYP450. Chez les patients recevant des médicaments qui sont des substrats du CYP450 et des protéines de transport, avec une marge thérapeutique étroite, les effets indésirables (par exemple warfarine) et les concentrations du médicament (par exemple ciclosporine) doivent être surveillés pendant cette période. La dose du médicament concomitant doit être adaptée si nécessaire.
Effets indésirables
Infections et infestations 7
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Infections bactériennes grave
- Infections virales grave
- Infections à pathogène non précisé grave
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Infections fongiques grave
- Fréquence non précisée
- Sepsis
- Pneumonie
- réactivations d’infections virales
Affections hématologiques et du système lymphatique 9
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Neutropénie fébrile grave
- Neutropénie grave
- Anémie
- Thrombopénie
- Leucopénie
- Fréquence non précisée
- Leucocytose
- Lymphopénie
- Lymphadénopathie
- Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Affections du système immunitaire 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Syndrome de relargage de cytokines grave
- Fréquence non précisée
- Hypersensibilité
- Tempête cytokinique
Troubles du métabolisme et de la nutrition 1
- Fréquence non précisée
- Syndrome de lyse tumorale grave
Affections psychiatriques 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Insomnie
- Fréquence non précisée
- État confusionnel grave
- Désorientation
Affections du système nerveux 19
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Céphalées
- Tremblement grave
- Fréquence non précisée
- Encéphalopathie grave
- Aphasie grave
- Paresthésies
- Convulsions
- Troubles cognitifs
- Troubles de la mémoire
- Sensation vertigineuse
- Somnolence
- Hypoesthésie
- Affections des nerfs crâniens
- Ataxie
- Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)
- Trouble de la parole
- altération de l’état de conscience
- dysarthrie
- dysgraphie
- leucoencéphalopathie
Affections cardiaques 1
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Tachycardie
Affections vasculaires 4
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Hypotension
- Fréquence non précisée
- Hypertension
- Bouffée congestive
- Syndrome de fuite capillaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 7
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Toux
- Fréquence non précisée
- Dyspnée
- Toux productive
- Insuffisance respiratoire
- Respiration sifflante
- Dyspnée d’effort
- Insuffisance respiratoire aiguë
Affections gastro-intestinales 6
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Nausées
- Diarrhée
- Vomissements
- Constipation
- Douleurs abdominales
- Fréquence non précisée
- Pancréatite grave
Affections hépatobiliaires 1
- Fréquence non précisée
- Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané 1
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Rash
Affections musculo-squelettiques et systémiques 3
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Douleurs dorsales
- Douleurs dans les extrémités
- Fréquence non précisée
- Douleurs osseuses
Troubles généraux et anomalies au site d’administration 5
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Fièvre
- Frissons
- Œdème
- Fréquence non précisée
- Douleur thoracique
- Douleur
Investigations 4
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Enzymes hépatiques augmentées
- Immunoglobulines diminuées
- Fréquence non précisée
- Prise de poids
- Phosphatases alcalines sanguines augmentées
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures 1
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Réactions liées à la perfusion
3
- Fréquence non précisée
- infections sur dispositif — enfant
- hypoxie — enfant
- défaillance multiviscérale grave — enfant
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables présentés dans cette rubrique ont été identifiés dans des études cliniques réalisées chez des patients présentant une LAL à précurseurs B (N = 1 045).
Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par le blinatumomab sont : infections (22,6 %), événements neurologiques (12,2 %), neutropénie/neutropénie fébrile (9,1 %), syndrome de relargage de cytokines (2,7 %) et syndrome de lyse tumorale (0,8 %).
Les effets indésirables les plus fréquents ont été : fièvre (70,8 %), infections à pathogène non précisé (41,4 %), réactions liées à la perfusion (33,4 %), céphalées (32,7 %), nausées (23,9 %), anémie (23,3 %), thrombopénie (21,6 %), œdème (21,4 %), neutropénie (20,8 %), neutropénie fébrile (20,4 %), diarrhée (19,7 %), vomissements (19,0 %), rash (18,0 %), enzymes hépatiques augmentées (17,2 %), toux (15,0 %), infections bactériennes (14,1 %), tremblements (14,1 %), syndrome de relargage de cytokines (13,8 %), leucopénie (13,8 %), constipation (13,5 %), immunoglobulines diminuées (13,4 %), infections virales (13,3 %), hypotension (13,0 %), douleurs dorsales (12,5 %), frissons (11,7 %), douleurs abdominales (10,6 %), tachycardie (10,6 %), insomnie (10,4 %), douleurs dans les extrémités (10,1 %) et infections fongiques (9,6 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d’incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable dans des études cliniques réalisées chez des patients atteints de LAL à précurseurs B (N = 1 045). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de système d’organes MedDRA Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Infections et infestations Infections bactériennesa, b Infections viralesa, b Infections à pathogène non préciséa, b Sepsis Pneumonie Infections fongiquesa, b
Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie fébrile Anémie1 Neutropénie2 Thrombopénie3 Leucopénie4 Leucocytose5 Lymphopénie6
Lymphadénopathie Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Affections du système immunitaire Syndrome de relargage de cytokinesa Hypersensibilité Tempête cytokinique Troubles du métabolisme et de la nutrition Syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriquesa Insomnie18 État confusionnel18 Désorientation18
Affections du système nerveuxa Céphalées18 Tremblement18 Encéphalopathie18 Aphasie18 Paresthésies18 Convulsions18 Troubles cognitifs18 Troubles de la mémoire Sensation vertigineuse18 Somnolence18 Hypoesthésie18 Affections des nerfs crâniensb Ataxie18 Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) Trouble de la parole18 Affections cardiaques Tachycardie7 Affections vasculaires Hypotension8 Hypertension9 Bouffée congestive Syndrome de fuite capillaire Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Dyspnée Toux productive Insuffisance respiratoire Respiration sifflante Dyspnée d’effort Insuffisance respiratoire aiguë Affections gastro-intestinales Nausées Diarrhée Vomissements Constipation Douleurs abdominales Pancréatitea Affections hépatobiliaires Hyperbilirubinémiea, 10 Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash11 Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs dorsales Douleurs dans les extrémités Douleurs osseuses Classe de système d’organes MedDRA Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre12 Frissons Œdème13 Douleur thoracique14 Douleur
Investigations Enzymes hépatiques augmentéesa, 15 Immunoglobulines diminuées16 Prise de poids Phosphatases alcalines sanguines augmentées
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réactions liées à la perfusion17
a Des informations supplémentaires sont présentées dans la section « Description de certains effets indésirables ». b Groupes de termes de haut niveau MedDRA (MedDRA version 23.0).
Les termes désignant des événements se rapportant au même concept médical ou à la même affection médicale ont été regroupés et rapportés comme un seul effet indésirable dans le tableau ci -dessus. Les termes contribuant aux effets indésirables en question sont indiqués ci-dessous : 1 Anémie inclut anémie et hémoglobine diminuée. 2 Neutropénie inclut neutropénie et numération des neutrophiles diminuée. 3 Thrombopénie inclut numération des plaquettes diminuée et thrombopénie. 4 Leucopénie inclut leucopénie et numération des globules blancs diminuée. 5 Leucocytose inclut leucocytose et numération des globules blancs augmentée. 6 Lymphopénie inclut numération des lymphocytes diminuée et lymphopénie. 7 Tachycardie inclut tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, tachycardie, tachycardie auriculaire et tachycardie ventriculaire. 8 Hypotension inclut pression artérielle diminuée et hypotension. 9 Hypertension inclut pression artérielle augmentée et hypertension. 10 Hyperbilirubinémie inclut bilirubine sanguine augmentée et hyperbilirubinémie. 11 Rash inclut érythème, rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash au site du cathéter, rash pustuleux, rash génital, rash papuleux et rash vésiculeux. 12 Fièvre inclut température corporelle augmentée et fièvre. 13 Œdème inclut œdème de la moelle osseuse, œdème périorbitaire, œdème palpébral, œdème de l’œil, œdème des lèvres, œdème du visage, œdème localisé, œdème généralisé, œdème, œdème périphérique, œdème au site de perfusion, rein œdématié, œdème du scrotum, œdème génital, œdème pulmonaire, œdème laryngé, angio-œdème, œdème péribuccal et lymphœdème. 14 Douleur thoracique inclut gêne thoracique, douleur thoracique, douleur musculo -squelettique du thorax et douleur thoracique non cardiaque. 15 Enzymes hépatiques augmentées incluent alanine aminotransférases augmentées, aspartate aminotransférases augmentées, gamma-glutamyl-transférases augmentées, enzymes hépatiques augmentées, élévation des tests hépatiques et transaminases augmentées. 16 Immunoglobulines diminuées incluent immunoglobulines G sanguines diminuées, immunoglobulines A sanguines diminuées, immunoglobulines M sanguines diminuées, globulines diminuées, hypogammaglobulinémie, hypoglobulinémie et immunoglobulines diminuées. 17 Réactions liées à la perfusion est un terme composite qui inclut le terme réaction liée à la perfusion et les événements suivants survenant au cours des 48 heures suivant la perfusion et durant ≤ 2 jours : fièvre, syndrome de relargage de cytokines, hypotension, myalgie, insuffisance rénale aiguë, hypertension, rash, tachypnée, gonflement du visage, œdème du visage et rash érythémateux. 18 Événements pouvant représenter un ICANS.
Description de certains effets indésirables
Événements neurologiques, ICANS inclus
Dans l’étude clinique de phase III randomisée (N = 267) et l’étude clinique de phase II à bras unique (N = 189) chez des patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire traités par BLINCYTO, 66,0 % des patients ont présenté un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des troubles psychiatriques), impliquant essentiellement le SNC. Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥ 3 ont été observés respectivement chez 11,6 % et 12,1 % des patients ; les effets indésirables graves les plus fréquents étaient : encéphalopathie, tremblement, aphasie et état confusionnel. La majorité des événements neurologiques (80,5 %) a été cliniquement réversible et s’est résolue après l’interruption de BLINCYTO. Le délai médian de survenue du premier événement n’excédait pas les 2 premières semaines de traitement. Un cas d’encéphalopathie fatale a été rapporté dans le cadre d’une étude clinique antérieure de phase II à bras unique.
Des événements neurologiques ont été rapportés chez 62,2 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif en rechute ou réfractaire (N = 45). Des événements neurologiques graves et de grade ≥ 3 ont chacun été rapportés chez 13,3 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif en rechute ou réfractaire.
Des événements neurologiques ont été rapportés chez 71,5 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive (N = 137), des événements graves ont été rapportés chez 22,6 % des patients. Des événements de grade ≥ 3 et ≥ 4 ont été rapportés respectivement chez 16,1 % et 2,2 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive.
Des événements neurologiques ont été rapportés chez 61,2 % des patients adultes présentant une LAL à précurseur B exprimant le CD19 en phase de consolidation lorsque BLINCYTO était administré en alternance avec la chimiothérapie (N = 147). Des événements de grade ≥ 3 et ≥ 4 ont été rapportés respectivement chez 28,6 % et 2,0 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 en phase de consolidation.
Des cas d’ICANS, y compris de grade 3 et au-delà, ont été signalés dans des essais cliniques et après la mise sur le marché. Les manifestations cliniques les plus fréquentes d’ICANS étaient un état confusionnel, une aphasie, une désorientation, une altération de l’état de conscience, une dysarthrie, une encéphalopathie, des crises convulsives, des modifications de l’état mental, une somnolence et une dysgraphie.
Le délai de survenue observé pour l’ICANS allait de 0 à 299 jours avec la majorité des cas d’ICANS survenant au cours des trois premières semaines.
Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques et d’un ICANS, voir rubrique 4.2.
Infections
Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou fatales (grade ≥ 4) ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, des réactivations d’infections virales (par exemple Polyomavirus (BK)) ont été observées dans l’étude clinique de phase II réalisée chez des adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire. L’incidence des infections graves était plus élevée chez les patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire ayant un score de performance ECOG initial de 2 que chez les patients ayant un score de performance ECOG < 2.
Des infections ont été rapportées chez 34,7 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 en phase de consolidation lorsque BLINCYTO était administré en alternance avec la chimiothérapie (N = 147). Des événements de grade ≥ 3 et ≥ 4 ont été rapportés respectivement chez 28,6 % et 10,2 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 en phase de consolidation.
Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique 4.4.
Syndrome de relargage de cytokines (SRC)
Dans l’étude clinique de phase III randomisée (N = 267) et l’étude clinique de phase II à bras unique (N = 189) chez des patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire traités par BLINCYTO, un SRC a été rapporté chez 14,7 % des patients. Des réactions graves de SRC ont été rapportées chez 2,4 % des patients, le délai médian de survenue étant de 2 jours.
Un syndrome de relargage de cytokines a été rapporté chez 8,9 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif en rechute ou réfractaire (N = 45), des événements graves ont été rapportés chez 2,2 % des patients. Aucun événement de grade ≥ 3 ou ≥ 4 n’a été rapporté.
Un syndrome de relargage de cytokines a été rapporté chez 2,9 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive (N = 137). Des événements de grade 3 et des événements graves ont chacun été rapportés chez 1,5 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive ; aucun événement de grade ≥ 4 n’a été rapporté.
Un syndrome de relargage de cytokines a été rapporté chez 15,6 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 en phase de consolidation lorsque BLINCYTO était administré en alternance avec la chimiothérapie (N = 147). Des événements de grade ≥ 3 et ≥ 4 ont été rapportés respectivement chez 4,1 % et 0,7 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 en phase de consolidation.
Un syndrome de fuite capillaire a été observé chez 1 patient dans le cadre de l’étude clinique de phase II réalisée chez des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire et chez 1 patient dans le cadre de l’étude clinique de phase II réalisée chez des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive.
Aucun syndrome de fuite capillaire n’a été observé chez les patients adultes dans le cadre de l’étude clinique de phase II réalisée chez des patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif en rechute ou réfractaire. Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté chez 1 patient (0,7 %) présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 en phase de consolidation lorsque BLINCYTO était administré en alternance avec la chimiothérapie (N = 147) ; l’événement était de grade 3.
Pour la prise en charge clinique du SRC, voir rubrique 4.4.
Élévation des enzymes hépatiques
Dans l’étude clinique de phase III randomisée (N = 267) et l’étude clinique de phase II à bras unique (N = 189) chez des patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire traités par BLINCYTO, des élévations des enzymes hépatiques et des signes/symptômes associés ont été rapportés chez 22,4 % des patients. Des effets indésirables graves et de grade ≥ 3 (tels qu’augmentation des ALAT, augmentation des ASAT et augmentation de la bilirubinémie) ont été observés respectivement chez 1,5 % et 13,6 % des patients. Le délai médian jusqu’au premier événement était de 4 jours à compter du début du traitement d’initiation par BLINCYTO.
Des cas d’augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés chez 17,8 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif en rechute ou réfractaire (N = 45), des événements graves ont été rapportés chez 2,2 % des patients. Des événements de grade ≥ 3 et ≥ 4 ont été rapportés respectivement chez 13,3 % et 6,7 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif en rechute ou réfractaire.
Des cas d'augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés chez 12,4 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive (N = 137). Des événements de grade ≥ 3 et ≥ 4 ont été rapportés respectivement chez 8,0 % et 4,4 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive.
Des cas d’augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés chez 15,6 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 en phase de consolidation lorsque BLINCYTO était administré en alternance avec la chimiothérapie (N = 147). Des événements de grade ≥ 3 et ≥ 4 ont été rapportés respectivement chez 8,8 % et 2,7 % des patients adultes présentant une LAL à précurseurs B exprimant le CD19 en phase de consolidation.
Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée et se sont résolus rapidement, souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO.
Pour la prise en charge clinique de l’élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique 4.4.
Pancréatite
Des cas de pancréatite engageant le pronostic vital ou fatale ont été rapportés chez des patients traités par BLINCYTO dans le cadre des études cliniques et depuis la commercialisation. Le délai médian de survenue était de 7,5 jours. Pour la prise en charge clinique de la pancréatite, voir rubrique 4.4.
Leucoencéphalopathie incluant leucoencéphalopathie multifocale progressive
La leucoencéphalopathie a été rapportée. Les patients dont l’IRM ou la TDM cérébrale était évocatrice d’une leucoencéphalopathie présentaient des effets indésirables graves concomitants incluant état confusionnel, tremblement, troubles cognitifs, encéphalopathie et convulsions. Bien qu’il existe un risque de développement de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), aucun cas confirmé de LEMP n’a été rapporté dans les études cliniques.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de BLINCYTO ont été établies chez les patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire dans deux études en ouvert : une étude de phase I/II à un seul bras (MT103-205) et une étude de phase III randomisée, contrôlée (20120215).
L’étude MT103-205 est une étude de phase I/II, en bras unique, de recherche de dose/à doses croissantes chez des patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire au cours de laquelle 70 patients, âgés de 7 mois à 17 ans, étaient traités selon le schéma posologique recommandé.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient la fièvre (11,4 %), la neutropénie fébrile (11,4 %), le syndrome de relargage de cytokines (5,7 %), le sepsis (4,3 %), les infections sur dispositif (4,3 %), le surdosage (4,3 %), les convulsions (2,9 %), l’insuffisance respiratoire (2,9 %), l’hypoxie (2,9 %), la pneumonie (2,9 %), et la défaillance multiviscérale (2,9 %).
Les effets indésirables survenus chez des patients pédiatriques traités par BLINCYTO étaient de type similaire à ceux observés chez les patients adultes. Les effets indésirables observés plus fréquemment (différence ≥ 10 %) dans la population pédiatrique que dans la population adulte étaient l’anémie, la thrombopénie, la leucopénie, la fièvre, les réactions liées à la perfusion, la prise de poids et l’hypertension.
Le type et la fréquence des effets indésirables étaient similaires entre les différents sous-groupes pédiatriques (sexe, âge et région géographique).
À une dose plus élevée que la dose recommandée dans l’étude MT103-205, un cas d’insuffisance cardiaque fatale est survenu dans le contexte d’un syndrome de lyse tumorale (SLT) et d’un syndrome de relargage de cytokines (SRC) engageant le pronostic vital, voir rubrique 4.4.
BLINCYTO a également été évalué chez des patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque dans le cadre d’une étude de phase III randomisée, contrôlée, en ouvert (20120215) au cours de laquelle 54 patients, âgés de 1 à 18 ans, étaient traités selon le schéma posologique recommandé pour une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque. Le profil de sécurité de BLINCYTO dans l’étude 20120215 est cohérent avec celui de la population pédiatrique étudiée présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.
Autres populations particulières
L’expérience avec BLINCYTO chez les patients ≥ 75 ans est limitée. En général, la sécurité a été comparable chez les patients âgés (≥ 65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par BLINCYTO. Cependant, les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter des événements neurologiques graves tels que troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion.
Les patients âgés présentant une LAL avec MRD positive traités par BLINCYTO peuvent être susceptibles de présenter un risque plus élevé d’hypogammaglobulinémie que les patients plus jeunes.
Il est recommandé que les taux d’immunoglobulines soient surveillés chez les patients âgés au cours du traitement par BLINCYTO.
La sécurité de BLINCYTO chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n’a pas été étudiée.
Immunogénicité
Dans les études cliniques chez des patients adultes atteints de LAL traités par BLINCYTO, moins de 2 % des patients ont obtenu un résultat positif au test de détection d’anticorps anti-blinatumomab.
Parmi les patients ayant développé des anticorps anti-blinatumomab, la majorité présentait une activité neutralisante in vitro. Aucun anticorps anti-blinatumomab n’a été détecté au cours des études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de LAL en rechute ou réfractaire traités par le blinatumomab.
Le développement d’anticorps anti-blinatumomab peut affecter la pharmacocinétique de BLINCYTO.
D’une manière générale, l’ensemble des données cliniques suggère que la présence d’anticorps anti-blinatumomab n’a pas d’impact clinique sur la sécurité ou l’efficacité de BLINCYTO.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Surdosage
Des surdosages ont été observés, dont un cas chez un patient qui a reçu une dose représentant 133 fois la dose thérapeutique recommandée de BLINCYTO administrée sur une courte durée. Les surdosages ont entraîné des effets indésirables qui étaient cohérents avec les réactions observées à la dose thérapeutique recommandée et consistaient notamment en fièvre, tremblements et céphalées. En cas de surdosage, la perfusion doit être interrompue temporairement et le patient doit être surveillé. La reprise du traitement par BLINCYTO à la dose thérapeutique correcte doit être envisagée après la résolution de toutes les toxicités et au moins 12 heures après l’interruption de la perfusion (voir rubrique 4.2).