Mycophénolate

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris Myfortic, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble davantage lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Les patients recevant Myfortic doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC figurent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. L’acide mycophénolique a un effet cytostatique sur les lymphocytes B et T, ainsi cela peut entraîner une plus grande sévérité de la COVID-19, et une prise en charge clinique appropriée doit être envisagée.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients recevant Myfortic en association avec d’autres immunosuppresseurs. Parmi ces cas, le relais d’un dérivé du MPA par un autre immunosuppresseur a permis d’obtenir une normalisation des taux d’IgG sériques. Un dosage du taux d’immunoglobulines sériques doit être effectué chez les patients présentant des infections récurrentes sous Myfortic.

En cas d’hypogammaglobulinémie cliniquement significative et persistante, une prise en charge appropriée doit être envisagée, en tenant compte des effets cytostatiques potentiels de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez des patients traités par Myfortic en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le relais d’un dérivé du MPA par un autre immunosuppresseur a permis d’améliorer les symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à l’hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’examiner les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels qu’une toux et une dyspnée, afin de rechercher des signes de pneumopathie interstitielle sous-jacente.

Des cas de réactivation d’hépatite B (VHB) ou d’hépatite C (VHC) ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont les dérivés de l’acide mycophénolique (MPA) Myfortic et le mycophénolate mofetil (MMF). Chez les patients infectés, une surveillance des signes cliniques et biologiques d’une réactivation du VHB ou VHC est recommandée.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (dont le mycophénolate mofétil et le mycophénolate sodique) en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel les dérivés du MPA induisent une érythroblastopénie n’est pas connu. L’érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Toute modification du traitement par Myfortic doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

L'apparition d’affections hématologiques doit être surveillée chez les patients traités par Myfortic (comme par exemple une neutropénie ou une anémie ; voir rubrique 4.8), qui peut être liée au traitement par le MPA lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs.

Les patients traités par Myfortic doivent bénéficier d'une numération de la formule sanguine chaque semaine pendant le premier mois, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois de traitement et une fois par mois pendant le reste de la première année.

En cas de survenue d’affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 103/µL ou une anémie), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Myfortic.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et que l'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe.

Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, Myfortic doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.

Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic en même temps que l'azathioprine, car une telle association n’a pas été étudiée.

En raison de leurs profils pharmacocinétiques différents, l’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) et le mycophénolate mofétil ne doivent pas être interchangés ou substitués indistinctement. Myfortic a été administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes.

L’expérience de l’utilisation de Myfortic en association avec des traitements d’induction tels que les globulines anti-lymphocytes T ou le basiliximab est limitée. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus) n'ont pas été étudiées.

L’administration concomitante de Myfortic et des médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, comme par exemple la cholestyramine ou le charbon activé, peut entraîner une sous-exposition au MPA et un risque de diminution de l’efficacité.

Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients qui présentent un déficit héréditaire rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Le traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, ainsi qu’au cours des 6 semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.6).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortements spontanés (taux de 45 à 49 %) et des malformations congénitales (taux estimé de 23 à 27 %) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, Myfortic est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe.

Les patientes en âge de procréer doivent être avertis des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple, les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement avec Myfortic. Les médecins doivent s’assurer que les patientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risque élevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l’arrêt du traitement par Myfortic, à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est privilégiée afin de réduire le risque d’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.

Matériel éducationnel

Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

Myfortic contient du sodium. Chaque comprimé de Myfortic 360 mg contient 26 mg de sodium, ce qui équivaut à 1,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Excipient(s) à effet notoire :

Myfortic contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les interactions suivantes entre l’acide mycophénolique et d’autres médicaments ont été rapportées :

Aciclovir et ganciclovir

Les effets potentiels de l’administration concomitante de Myfortic et d’aciclovir ou de ganciclovir sur la moelle osseuse n’ont pas été étudiés. Cependant, une augmentation des concentrations plasmatiques du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) et d’aciclovir/ganciclovir, résultant vraisemblablement d’une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale, est possible lors de l’administration concomitante de Myfortic et d’aciclovir/ganciclovir.

Chez les patients présentant une fonction rénale normale, les modifications de la pharmacocinétique du MPAG ne devraient pas avoir de conséquences cliniquement significatives. Par contre, en cas d’insuffisance rénale une augmentation significative des concentrations de MPAG et d’aciclovir/ganciclovir est possible; les recommandations posologiques pour l’aciclovir et le ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive.

Antiacides

Antiacides avec hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium :

Lors de l’administration simultanée de Myfortic et d’une dose unique d’antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium, une diminution de 37% de l’ASC et une diminution de 25 % de la Cmax du MPA ont été observées. Les antiacides à base d’hydroxyde de magnésium et d’hydroxyde d’aluminium peuvent être administrés de façon intermittente pour le traitement de dyspepsie occasionnelle. En revanche, une utilisation journalière chronique d’antiacides contenant de l’hydroxyde de magnésium et de l’hydroxyde d’aluminium avec Myfortic est à éviter en raison du risque de diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique et du risque de réduction de l’efficacité de Myfortic.

Inhibiteurs de la pompe à protons :

Aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n’a été observée chez les volontaires sains après l’administration de pantoprazole à une dose de 40 mg deux fois par jour au cours des quatre jours précédents l’administration de Myfortic. Aucune donnée n’est disponible pour des doses élevées d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Contraceptifs oraux

Les études réalisées avec le mycophénolate mofétil et les contraceptifs oraux n’ont pas montré d’interaction. Compte tenu du profil métabolique du MPA, aucune interaction n’est à attendre entre Myfortic et les contraceptifs oraux.

Cholestyramine et médicaments fixant les acides biliaires

Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante de Myfortic et de médicaments pouvant fixer les acides biliaires, comme par exemple les chélateurs des acides biliaires ou le charbon activé, car l’exposition au MPA et l'efficacité de Myfortic pourraient être diminuées.

Ciclosporine

Chez des transplantés rénaux stables, Myfortic à l’état d’équilibre ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine. Lors de son administration concomitante avec le mycophénolate mofétil, la ciclosporine est connue pour diminuer l’exposition au MPA. Lors de sa co-administration avec Myfortic, la ciclosporine peut également diminuer les concentrations de MPA (d’environ 20 %, par extrapolation à partir de données obtenues avec le mycophénolate mofétil), sans que l’on sache dans quelle proportion exacte, aucune étude d’interaction n’ayant été conduite. Cependant, les études d’efficacité ayant été réalisées en utilisant Myfortic en association à la ciclosporine, cette interaction ne modifie pas la posologie recommandée de Myfortic. En cas de suspension ou d’arrêt de ciclosporine, la dose de Myfortic devra être réévaluée en fonction de la nature de la combinaison immunosuppressive.

Tacrolimus

La pharmacocinétique de Myfortic à l’état d’équilibre a été étudiée au cours d’un essai croisé sur la calcineurine, réalisé chez des patients transplantés rénaux stables traités par Néoral et par tacrolimus. Une augmentation de 19 % (IC 90 % : - 3, + 47) de l’ASC moyenne du MPA, ainsi qu’une diminution d’environ 30 % (IC 90 % : 16, 42) de l’ASC moyenne du MPAG ont été observées lorsque Myfortic était administré en association avec tacrolimus comparativement à l’association avec Néoral. Parallèlement, la variabilité intra-patient des valeurs d’ASC du MPA a été doublée lors du passage de Néoral à tacrolimus. Les praticiens doivent prendre en compte cette augmentation à la fois de l’ASC du MPA et de la variabilité, et les ajustements de posologie de Myfortic devront être déterminés sur la base des éléments cliniques. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance attentive lors de la conversion d’un anti-calcineurine à l’autre.

Vaccins vivants atténués

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients immunodéprimés. La réponse anticorps aux autres vaccins peut être diminuée.

Des cas de surdosage intentionnels ou accidentels ont été rapportés avec Myfortic bien que tous les patients n’aient pas eu d’effets indésirables liés à ce surdosage.

Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de sécurité connu pour cette classe (principalement des dyscrasies sanguines, des sepsis...) (voir rubrique 4.4 et 4.8).

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grande partie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97 %. En interférant avec le cycle entérohépatique suivi par le MPA, les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduire l'exposition au MPA.