Cabazitaxel

Réactions d’hypersensibilité

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l’instauration de la perfusion de cabazitaxel (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement surveillés en vue de détecter des réactions d’hypersensibilité, notamment pendant la première et la seconde perfusion. Les réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans les quelques minutes suivant l’instauration de la perfusion de cabazitaxel, ainsi les installations et équipements pour le traitement de l’hypotension et du bronchospasme doivent être disponibles. Des réactions sévères peuvent survenir et peuvent inclure rash/érythèmes généralisés, hypotension et bronchospasme. Les réactions d’hypersensibilité sévères nécessitent un arrêt immédiat du cabazitaxel et un traitement approprié. Les patients présentant une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter le traitement par cabazitaxel (voir rubrique 4.3).

Myélosuppression

Une myélosuppression se manifestant par une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie peut survenir (voir « Risque de neutropénies » et « Anémie » en rubrique 4.4 ci-dessous).

Risque de neutropénies

Les patients traités par cabazitaxel peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF, conformément aux recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et/ou aux recommandations institutionnelles en vigueur, pour réduire le risque ou prendre en charge les complications des neutropénies (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patients présentant des facteurs de risque clinique important (âge > 65 ans, état général altéré, épisodes précédents de neutropénie fébrile, champ d’irradiation antérieur extensif, état nutritionnel altéré ou autres comorbidités graves) qui les prédisposent à une augmentation des complications liées à une neutropénie prolongée. L’utilisation de G-CSF a montré qu’elle limitait l’incidence et la sévérité des neutropénies.

La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent du cabazitaxel (voir rubrique 4.8). Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaire est essentiel pendant le cycle 1 et ensuite avant chaque cycle de traitement, afin d’ajuster la dose si besoin.

La dose doit être réduite en cas de neutropénie fébrile, ou de neutropénie prolongée malgré un traitement approprié (voir rubrique 4.2).

Le traitement ne devra être repris chez ces patients que lorsque les neutrophiles seront ≥ 1 500/mm3 (voir rubrique 4.3).

Affections gastro-intestinales

Les symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales, fièvre, constipation persistante, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale et doivent être évalués et traités rapidement. Le traitement par cabazitaxel peut alors être repoussé ou arrêté si nécessaire.

Risque de nausées, vomissements, diarrhée et déshydratation

Si des patients ont eu des antécédents de diarrhée après une administration de cabazitaxel, ils peuvent être traités par des médicaments anti-diarrhéiques fréquemment utilisés. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater ces patients. Des diarrhées peuvent se produire plus fréquemment chez des patients ayant reçu une irradiation abdomino-pelvienne. Une déshydratation est plus fréquente chez les patients âgés de 65 ans et plus. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater les patients, les suivre et corriger leurs taux sériques d’électrolytes, notamment le potassium. Un report du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires pour des diarrhées de grade ≥ 3 (voir rubrique 4.2). Si des patients ont eu des antécédents de nausées ou vomissements, ils peuvent être traités avec des antiémétiques fréquemment utilisés.

Risque de réactions gastro-intestinales graves

Des hémorragies et des perforations gastro-intestinales (GI), des iléus, des colites, y compris d’issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par cabazitaxel (voir rubrique 4.8). La prudence est requise chez les patients les plus à risque de développer des complications gastro-intestinales : ceux souffrant de neutropénie, les personnes âgées, en cas d’utilisation concomitante d’AINS, d’anti-agrégants plaquettaires ou d’anti-coagulants, et les patients ayant été antérieurement traités par radiothérapie pelvienne ou présentant des antécédents digestifs, comme des ulcérations ou des saignements GI.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie périphérique sensitive (par exemple, paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie motrice périphérique ont été observés chez les patients recevant du cabazitaxel. Les patients sous traitement par cabazitaxel doivent informer leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie apparaissent, tels qu’une douleur, une brûlure, un picotement, un engourdissement ou une faiblesse. Les médecins doivent évaluer la présence ou l’aggravation de la neuropathie avant chaque traitement. Le traitement doit être retardé jusqu’à amélioration des symptômes. La dose de cabazitaxel doit être réduite de 25 mg/m2 à 20 mg/m2 en cas de neuropathie périphérique de grade ≥ 2 persistante (voir rubrique 4.2).

Anémie

Une anémie a été observée chez les patients recevant du cabazitaxel (voir rubrique 4.8). Le taux d’hémoglobine et l’hématocrite doivent être contrôlés avant le traitement par cabazitaxel ainsi que lorsque les patients présentent des signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang. Une attention particulière est recommandée chez les patients ayant une hémoglobine < 10 g/dL et des mesures appropriées devront être prises en fonction de la clinique.

Risque d’insuffisance rénale

Des troubles rénaux associés à un sepsis, une déshydratation sévère due à des diarrhées, des vomissements et une uropathie obstructive ont été rapportés. Des cas d’insuffisance rénale, y compris d’issue fatale, ont été observés. Des mesures appropriées doivent être prises pour en identifier la cause et traiter les patients.

Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement par cabazitaxel. Le patient doit être informé de la nécessité de signaler immédiatement tout changement de diurèse quotidienne. La créatinine plasmatique doit être mesurée à l’inclusion, à chaque bilan sanguin, et chaque fois que le patient rapporte une modification de sa diurèse. Le traitement par cabazitaxel doit être interrompu en cas de dégradation de la fonction rénale conduisant à une insuffisance rénale de grade ≥ 3 du CTCAE 4.0.

Affections respiratoires

Des cas de pneumonie interstitielle/pneumopathie inflammatoire et de pneumopathie interstitielle diffuse ont été rapportés et peuvent être associés à une issue fatale (voir rubrique 4.8).

Si de nouveaux symptômes pulmonaires apparaissent ou si des symptômes pulmonaires s’aggravent, les patients doivent être étroitement surveillés, rapidement examinés, et traités de façon appropriée. L’interruption du traitement par cabazitaxel est recommandée jusqu’à ce que le diagnostic soit établi. Une prise en charge précoce peut aider à améliorer l’état du patient. Le bénéfice de la reprise du traitement par cabazitaxel doit être évalué avec attention.

Risque d’arythmies cardiaques

Des cas d’arythmie cardiaque ont été rapportés, plus fréquemment des tachycardies et des fibrillations auriculaires (voir rubrique 4.8).

Personnes âgées

Les personnes âgées (≥ 65 ans) peuvent être plus susceptibles de présenter des effets indésirables incluant des neutropénies et des neutropénies fébriles (voir rubrique 4.8).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Le traitement par cabazitaxel est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La dose doit être réduite pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > 1,5 x LSN) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Interactions

La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si la co-administration avec un puissant inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, une surveillance étroite de la toxicité et une réduction de dose du cabazitaxel devront être envisagées (voir rubriques 4.2 et 4.5).

La co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée car ils peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Contraception

Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement par cabazitaxel (voir rubrique 4.6).

Excipients

Ethanol

Ce médicament contient 1 185 mg d’alcool (éthanol) dans chaque flacon, ce qui équivaut à 395 mg/mL. La quantité contenue dans chaque flacon de ce médicament est équivalente à 30 mL de bière ou 12 mL de vin.

Une dose de 60 mg de ce médicament, administrée à un adulte pesant 70 kg, entraînerait une exposition à 17 mg/kg d’éthanol, ce qui pourrait provoquer une augmentation de l’alcoolémie d’environ 2,8 mg/100 mL.

A titre de comparaison, pour un adulte qui boit un verre de vin ou 500 mL de bière, le taux d’alcoolémie est susceptible d’être d’environ 50 mg/100 mL.

La co-administration de médicaments contenant, par exemple, du propylène glycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants dont la capacité métabolique est faible ou immature.

Des précautions particulières doivent être prises en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes et chez les personnes dépendantes de l’alcool.

Polysorbate 80 (E 433)

Ce médicament contient 1 620 mg de Polysorbate 80 dans chaque flacon, ce qui équivaut à 540 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Les polysorbates peuvent avoir des effets cardiovasculaires (hypotension/dépression cardiaque). Afin de minimiser le risque d'effets cardiovasculaires, une réduction de la vitesse de perfusion doit être envisagée.

Le potentiel des polysorbates à provoquer un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes doit être pris en compte lors d'une utilisation concomitante avec des médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc ou chez les patients atteints d'un syndrome congénital.

Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel était principalement métabolisé par le CYP3A (80 % à 90 %) (voir rubrique 5.2).

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration répétée de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A, a conduit à une diminution de la clairance du cabazitaxel de 20 %, correspondant à une augmentation de l’ASC (aire sous la courbe) de 25 %. Par conséquent, l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) doit être évitée étant donné qu’une augmentation des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’administration concomitante d’aprépitant, un inhibiteur modéré du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur la clairance du cabazitaxel.

Inducteurs du CYP3A

L’administration répétée de rifampicine (600 mg une fois par jour), un inducteur puissant du CYP3A, a conduit à une augmentation de la clairance du cabazitaxel de 21 %, correspondant à une diminution de l’ASC de 17 %.

Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) doit être évitée étant donné qu’une diminution des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4). De plus, les patients doivent aussi s’abstenir de prendre du millepertuis.

OATP1B1

In vitro, il a également été démontré que le cabazitaxel inhibait les protéines de transport OATP1B1 (polypeptides transporteurs d’anions organiques). Le risque d’interaction avec les substrats des OATP1B1 (par exemple, statines, valsartan, répaglinide) existe notamment pendant la durée de la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de la perfusion. Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant la perfusion et d’au moins 3 heures après la fin de la perfusion avant d’administrer des substrats des OATP1B1.

Vaccinations

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie peut entraîner des infections graves ou fatales. La vaccination avec un vaccin vivant atténué doit être évitée chez les patients recevant du cabazitaxel. Les vaccins inactivés ou inertes peuvent être administrés ; cependant, la réponse de tels vaccins peut être diminuée.

Il n’y a pas d’antidote connu au cabazitaxel. Les complications prévisibles liées au surdosage consisteraient en une exacerbation des effets indésirables, tels qu’une aplasie médullaire et des troubles gastro-intestinaux.

En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée et faire l’objet d’une surveillance étroite. Les patients doivent recevoir un traitement par G-CSF dès que possible après découverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.