Azithromycine

Risque de résistance

L’azithromycine peut favoriser le développement d’une résistance compte tenu de concentrations décroissantes et durables dans le plasma et les tissus après la fin du traitement (voir rubrique 5.2). Le traitement par azithromycine ne doit être instauré qu’après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque, en tenant compte de la prévalence de la résistance locale, et uniquement lorsque les schémas thérapeutiques de première intention ne sont pas indiqués.

Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères

De rares cas de réactions allergiques graves, y compris angiœdème et anaphylaxie (rarement fatals), de réactions indésirables cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou entraîner le décès, ont été rapportés en association avec le traitement par azithromycine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter la survenue de réactions cutanées. Certaines de ces réactions à l’azithromycine ont entraîné des symptômes récurrents et ont nécessité une période d’observation et de traitement plus longue. En cas de réaction allergique, l’administration d’azithromycine doit être interrompue, et un traitement approprié doit être instauré. Les médecins doivent tenir compte du fait que les symptômes d’allergie peuvent réapparaître à l’arrêt du traitement symptomatique.

Allongement de l’intervalle QT

Des cas de prolongation de la repolarisation cardiaque et d’allongement de l’intervalle QT, impliquant un risque de survenue d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec les macrolides, dont l’azithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, dans la mesure où les situations suivantes peuvent amener à un risque accru d’arythmie ventriculaire (incluant des torsades de pointes) susceptible d’entraîner un arrêt cardiaque, la prudence est de rigueur lors du traitement par azithromycine de patients présentant des états pro-arythmiques (en particulier les femmes et les personnes âgées), notamment les patients :

• présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté ;

• recevant actuellement un traitement par d’autres substances actives connues pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5) ;

• présentant un déséquilibre électrolytique, en particulier dans les cas d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie ;

• présentant une bradycardie cliniquement significative, une arythmie cardiaque ou une insuffisance cardiaque sévère ;

• patients âgés : les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets médicamenteux sur l’intervalle QT.

Hépatotoxicité

Le foie constituant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, l’utilisation de l’azithromycine doit se faire avec prudence chez les patients présentant une maladie hépatique significative. Des cas d’hépatite fulminante pouvant conduire à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec l’azithromycine. Des cas d’hépatite, d’ictère cholestatique, de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique ont également été rapportés avec l’azithromycine, dont certains ont entraîné le décès (voir rubrique 4.8). Certains patients pouvaient avoir eu une maladie hépatique préexistante ou avoir pris d’autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être informés d’arrêter l’azithromycine et de contacter leur médecin en cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement hépatique, tels qu’une asthénie rapidement progressive associée à un ictère, des urines sombres, une tendance aux saignements ou une encéphalopathie hépatique. Dans de tels cas, un bilan hépatique doit être réalisé immédiatement.

Diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD), colite pseudomembraneuse

Des cas de DACD et de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec l’azithromycine. Leur sévérité peut aller d’une diarrhée légère à une colite d’issue fatale (voir rubrique 4.8). La présence d’une DACD et d’une colite pseudomembraneuse doit être envisagée chez les patients développant une diarrhée pendant ou après l’administration d’azithromycine. L’arrêt du traitement par azithromycine et le recours à un traitement symptomatique en plus de l’administration d’un traitement spécifiquement dirigé contre C. difficile doivent être envisagés. Ne pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.

Infections sexuellement transmissibles

Il est très probable que Neisseria gonorrhoeae présente une résistance aux macrolides, y compris à l’azithromycine, qui appartient à la classe des azalides (voir rubrique 5.1). En l’absence de traitement ou en cas de traitement suboptimal, cette maladie peut entraîner des complications tardives telles qu’une infertilité et une grossesse extra-utérine.

De plus, si un traitement par azithromycine en dose unique est envisagé pour une urétrite ou une cervicite dues à C. trachomatis (voir rubrique 4.2), une infection urogénitale concomitante à Mycoplasma genitalium doit être exclue, en raison du risque élevé d’émergence de résistance de cette bactérie.

En outre, une infection concomitante par Treponema pallidum doit être écartée car les symptômes d’une syphilis en cours d’incubation pourraient être masqués, entraînant un retard de diagnostic.

Pour tous les patients présentant des infections urogénitales sexuellement transmissibles, un traitement antibiotique et un suivi microbiologique appropriés doivent être mis en place.

Myasthénie grave

Des exacerbations des symptômes de myasthénie grave et la survenue d’un syndrome myasthénique ont été rapportées chez des patients sous azithromycine (voir rubrique 4.8).

Micro-organismes non sensibles

L’utilisation d’azithromycine peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles. En cas de surinfection, l’interruption du traitement ou d’autres mesures appropriées peuvent être nécessaires.

Dérivés de l’ergot de seigle

Chez les patients recevant des dérivés de l’ergot de seigle, l’ergotisme a été favorisé par la co-administration de certains antibiotiques macrolides. Il n’existe aucune donnée étayant une éventuelle interaction entre l’ergot de seigle et l’azithromycine. Cependant, en raison de la survenue potentielle d’un ergotisme, l’azithromycine et les dérivés de l’ergot de seigle ne doivent pas être administrés de façon concomitante.

Excipients à effet notoire

Lactose

ZITHROMAX MONODOSE 250 mg, comprimé pelliculé contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

ZITHROMAX MONODOSE 250 mg, comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Bien que l’azithromycine soit un inhibiteur faible du CYP450 et qu’elle n’interagisse pas de façon significative avec les substrats du CYP450, une inhibition du CYP3A4 ne peut être totalement exclue. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas de co-administration avec des substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite.

L’azithromycine est un inhibiteur du transporteur glycoprotéine P (P-gp). La co-administration d’azithromycine avec des substrats de la P-gp, tels que la digoxine ou la colchicine, peut augmenter leur exposition. En cas de traitement par des médicaments à marge thérapeutique étroite, une surveillance clinique et/ou un suivi thérapeutique pharmacologique, ainsi qu’un ajustement posologique si nécessaire, sont recommandés. La demi-vie relativement longue de l’azithromycine doit être prise en compte dans ce contexte (voir rubrique 5.2).

Médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT

L’azithromycine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.4), tels que des antiarythmiques des classes IA (par exemple, quinidine et procaïnamide) et III (par exemple, dofétilide, amiodarone et sotalol), des antipsychotiques (par exemple, pimozide), des antidépresseurs (par exemple, citalopram), des fluoroquinolones (par exemple, moxifloxacine et lévofloxacine), du cisapride, de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine.

Les informations relatives aux interactions médicamenteuses entre l’azithromycine et des médicaments concomitants potentiels sont résumées dans le tableau et les mentions suivantes. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur les études cliniques d’interactions médicamenteuses menées avec l’azithromycine ou, lorsque cela est indiqué, constituent des interactions médicamenteuses potentielles susceptibles de se produire avec l’azithromycine.

Tableau 2 : Interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre l’azithromycine et d’autres médicaments

Médicament (aire thérapeutique)

|

Effet de l’interaction sur l’exposition

|

Mécanisme

|

Recommandation concernant la co-administration

Atorvastatine (inhibiteur de la HMG CoA réductase)

Azithromycine 500 mg une fois par jour par voie orale pendant 3 jours.

Atorvastatine 10 mg une fois par jour par voie orale.

|

Azithromycine : ND

Atorvastatine :

↔ de l’ASC

↔ de la Cmax

|

L’atorvastatine est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp.

|

La prudence est de rigueur car des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés post-commercialisation chez des patients recevant de l’azithromycine associée à des statines.

Ciclosporine (immunosuppresseur)

Azithromycine 500 mg une fois par jour par voie orale pendant 3 jours.

Ciclosporine 10 mg/kg par voie orale en dose unique.

|

Azithromycine : ND

Ciclosporine :

↔ de l’ASC

↑ de la Cmax de 24 %

|

La ciclosporine est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp à marge thérapeutique étroite et/ou entre en compétition pour l’excrétion biliaire.

|

Une surveillance clinique et un suivi thérapeutique pharmacologique appropriés doivent être réalisés pendant et après le traitement par azithromycine. La dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Colchicine (antigoutteux)

|

Azithromycine : ND

Colchicine :

↑ 57 % de l’ASC0-t

↑ 22 % de la Cmax

|

La colchicine est un substrat de la P-gp à marge thérapeutique étroite.

|

Une surveillance clinique est nécessaire pendant et après le traitement par azithromycine.

Dabigatran (anticoagulant oral)

|

Azithromycine : ND

Attendu :

↑ du dabigatran

|

Le dabigatran est un substrat de la P-gp à marge thérapeutique étroite.

|

La prudence est de rigueur car des données post-commercialisation suggèrent un risque accru d’hémorragie chez les patients recevant l’azithromycine associée au dabigatran.

Digoxine (glycosides cardiaques)

|

Azithromycine : ND

Attendu :

↑ de la digoxine

|

La digoxine est un substrat de la P-gp à marge thérapeutique étroite.

|

Une surveillance clinique, et possiblement une surveillance des concentrations de digoxine, est nécessaire pendant et après le traitement par azithromycine.

Warfarine (anticoagulant oral)

Azithromycine 500 mg une fois par jour par voie orale pendant 1 jour, puis 250 mg une fois par jour par voie orale pendant 4 jours.

Warfarine 15 mg par voie orale en dose unique.

|

Azithromycine : ND

Warfarine : ND

Aucune variation du temps de prothrombine lors de l’étude clinique d’interaction médicamenteuse mais des rapports post-commercialisation ont fait état d’une potentialisation de l’effet des anticoagulants oraux de type coumarine lors de la co-administration avec l’azithromycine.

|

Inconnu.

|

Une augmentation de la fréquence des contrôles du temps de prothrombine doit être envisagée pendant et après le traitement par azithromycine.

Remarque : « ↑ » et « ↓ » indiquent des variations statistiquement significatives de plus de 10 %, « ↔ » indique une absence de variation et « ND » indique un effet non déterminé.

Aucune variation cliniquement significative de l’exposition à l’azithromycine ou aux médicaments co-administrés n’a été observée lors des études cliniques évaluant les interactions médicamenteuses potentielles entre l’azithromycine et les antiacides oraux (hydroxyde d’aluminium/hydroxyde de magnésium), la carbamazépine, la cétirizine, la cimétidine, l’éfavirenz, le fluconazole, la méthylprednisolone, le midazolam, la rifabutine, le sildénafil, la théophylline, le triazolam, le triméthoprime/sulfaméthoxazole et la zidovudine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Symptômes

Les réactions indésirables survenues à des doses supérieures aux doses recommandées étaient similaires à celles observées à des doses normales (voir rubrique 4.8). Les symptômes typiques de surdosage avec l’azithromycine sont notamment des symptômes gastro-intestinaux, c’est-à-dire des vomissements, des diarrhées, une douleur abdominale et des nausées.

Traitement

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sont indiqués ainsi que, si nécessaire, l’administration de charbon médicinal ou d’un lavage gastrique.

Il n’existe pas de données sur les effets de la dialyse sur l’élimination de l’azithromycine. Néanmoins, en raison du mécanisme d’élimination de l’azithromycine, il est peu probable que la dialyse entraîne une élimination significative de la substance active.

Le collyre ne doit pas être injecté, ni avalé.

Le collyre ne doit pas être utilisé en injection péri- ou intra-oculaire.

En cas de réaction allergique, le traitement doit être arrêté.

Le patient doit être prévenu qu’il n’est pas nécessaire de continuer les instillations du collyre après la fin du traitement au-delà du troisième jour, même s’il subsiste des signes résiduels de conjonctivite bactérienne.

Un soulagement des symptômes est généralement observé dans les 3 jours. En l’absence de signe d’amélioration après 3 jours, il faut reconsidérer le diagnostic.

Les lentilles de contacts ne doivent pas être utilisées en cas de conjonctivite bactérienne.

Des cas d’hépatites fulminantes, pouvant aboutir à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital, ont été rapportés suite à l’administration d’azithromycine par voie systémique. Par voie ophtalmique, ce risque n’est pas attendu dans la mesure où l’exposition systémique à la substance active est négligeable (voir rubrique 5.2).

Hypersensibilité

Comme avec l’érythromycine et d’autres macrolides, de rares réactions allergiques graves incluant œdème angioneurotique et réaction anaphylactique (rarement fatales), des réactions cutanées telles que des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (NET) (rarement fatales) et des cas de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportées.

Certaines de ces réactions avec l'azithromycine ont entraîné des symptômes récurrents et ont nécessité une période d'observation et de traitement plus longue. Si une réaction allergique se produit, le médicament doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré. Les médecins doivent savoir que les symptômes allergiques peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement symptomatique.

Population pédiatrique

Concernant le traitement de la conjonctivite trachomateuse, aucune étude comparative d’efficacité ou de sécurité n’a été réalisée avec AZYTER chez les enfants âgés de moins de 1 an. Cependant, il n’y a pas de problèmes connus de tolérance ou de différence dans la physiopathologie de la maladie conduisant à exclure son utilisation chez les enfants de moins de 1 an dans cette indication, si l’on tient compte de l’expérience clinique acquise avec AZYTER d’une part chez chez les enfants âgés de plus de 1 an dans le cadre du traitement de la conjonctivite trachomateuse et d’autre part, chez les enfants à partir de la naissance dans le cadre d’un traitement de la conjonctivite bactérienne purulente.

Utilisation chez les nouveau-nés

Selon le consensus international sur les maladies de l’œil et du tractus génital susceptibles d’être transmises aux nouveau-nés, les conjonctivites non trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis et les conjonctivites dues à Neisseria gonorrhoeae requièrent un traitement systémique.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, une conjonctivite peut accompagner une infection systémique (par exemple : pneumonie, bactériémie) due à Chlamydia trachomatis. En cas de suspicion, un traitement systémique est requis.

Le traitement n’est pas destiné à être utilisé en prophylaxie des conjonctivites bactériennes du nouveau-né.

Aucune étude spécifique d’interaction n’a été réalisée avec AZYTER.

Compte tenu de l’absence de taux plasmatique détectable d’azithromycine lors de l’administration d’AZYTER par voie ophtalmique (voir rubrique 5.2), aucune interaction médicamenteuse décrite avec l’azithromycine administrée par voie orale n’est attendue avec le collyre.

En cas de traitement concomitant par un autre collyre, instiller les collyres à 15 minutes d'intervalle. AZYTER doit être le dernier produit instillé.

Après administration malencontreuse intraveineuse ou orale, la quantité totale d’azithromycine dans un récipient unidose, suffisante pour traiter les deux yeux, est trop faible pour induire des effets secondaires.