Lopinavir

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.

Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post-exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l’instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d’autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et

le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Pancréatite Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.

La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).

Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement.

Ostéonécrose L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l’intervalle PR Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).

Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.

Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Interactions médicamenteuses

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l’exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se référer au RCP de la bédaquiline).

Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que lopinavir/ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir.

L’administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’association de Kaletra avec :

- le tadalafil, indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

- le riociguat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

- l’acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

- le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

- le rivaroxaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être

administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5) Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co-administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT comme la chlorphéniramine, la quinidine, l’érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).

La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Autres

Les patients traités par la solution buvable, particulièrement ceux présentant une insuffisance rénale ou une défaillance du métabolisme du propylène glycol (par exemple les patients d’origine asiatique) doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylène glycol (c’est-à-dire, convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale, hémolyse) (voir rubrique 4.3).

Kaletra ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du SIDA. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH et au SIDA.

En plus du propylène glycol décrit ci-dessus, Kaletra solution buvable contient de l’alcool (42 % v/v) potentiellement nocif pour les patients présentant une maladie du foie, un alcoolisme, une épilepsie, une atteinte ou une maladie cérébrale, mais aussi pour les femmes enceintes et les enfants. Cela peut modifier ou augmenter les effets des autres médicaments. Kaletra solution buvable contient jusqu’à 0,8 g de fructose par dose s’il est administré selon les recommandations posologiques. Cela peut ne pas convenir en cas d’intolérance au fructose. Kaletra solution buvable contient jusqu’à 0,3 g de glycérol par dose. Seulement en cas de doses importantes prises par inadvertance, cela peut entraîner des céphalées et des troubles gastro-intestinaux. De plus, l’huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et le potassium présents dans la solution peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux uniquement à

hautes doses prises par inadvertance. Les patients sous régime pauvre en potassium doivent être avertis.

Risque particulier de toxicité dû aux quantités d’alcool et de propylène glycol contenues dans Kaletra, solution buvable.

Les professionnels de santé doivent prendre en compte le fait que Kaletra, solution buvable, est fortement concentrée et contient 42,4 % d’alcool (v/v) et 15,3 % de propylène glycol (m/v). 1 ml de Kaletra solution buvable contient 356,3 mg d’alcool et 152,7 mg de propylène glycol.

Une attention particulière doit être accordée au calcul de la dose de Kaletra, à la transcription de la prescription médicale, à l’information donnée lors de la délivrance et aux instructions posologiques afin de minimiser le risque d’erreurs de prescription et de surdosage du médicament. Ceci est particulièrement important pour des nourrissons et des jeunes enfants.

Les quantités totales d’alcool et de propylène glycol contenues dans tous les médicaments administrés à des nourrissons, doivent être prises en compte afin d’éviter la survenue de toxicité liées à ces excipients. Il faut surveiller attentivement chez les nourrissons le risque de toxicité liée à Kaletra, solution buvable, qui inclut : hyperosmolarité, avec ou sans acidose lactique, toxicité rénale, dépression du système nerveux central (SNC) (incluant stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotonie, arythmies cardiaques et modifications de l’ECG, et hémolyses. Depuis la commercialisation de Kaletra, il a été rapporté des cas de toxicité cardiaque mettant en jeu le pronostic vital (incluant bloc auriculo-ventriculaire complet (BAV), bradycardie et cardiomyopathie), d’acidose lactique, d’insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires conduisant au décès, principalement chez des nouveau-nés prématurés ayant reçu Kaletra solution buvable (voir rubriques 4.3 et 4.9).

D’après les résultats d’une étude pédiatrique (les expositions observées étaient diminuées d’approximativement 35 % pour l’ASC12 et 75 % pour la Cmin comparativement à l’adulte), les jeunes enfants de 14 jours à 3 mois pourraient avoir une exposition sous-optimale avec un risque potentiel de suppression virologique inadéquate et l’émergence de résistance (voir rubrique 5.2).

Comme Kaletra solution buvable contient de l’alcool, il n’est pas recommandé de l’administrer avec des sondes de nutrition en polyuréthane en raison d’incompatibilités potentielles.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 1 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés Lopinavir/Ritonavir Viatris contiennent du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de l’association lopinavir/ritonavir et des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. L’association lopinavir/ritonavir n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).

Il a été observé in vivo que l’association lopinavir/ritonavir induit son propre métabolisme et qu’il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique 4.3.

Toutes les études d’interaction, en l’absence d’indication contraire, ont été réalisées avec l’association lopinavir/ritonavir capsules molles qui produit une exposition au lopinavir d’environ 20% inférieure à celle produite par les comprimés à 200/50 mg.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.

Tableau des interactions

Les interactions entre l’association lopinavir/ritonavir et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Médicaments antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) Lamivudine Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Abacavir, Zidovudine Abacavir, Zidovudine : les concentrations peuvent être diminuées dû à une augmentation de la glucuronoconjugaison par lopinavir/ritonavir.

La pertinence clinique de la diminution des concentrations d’abacavir et de zidovudine est inconnue.

Ténofovir, disoproxil fumarate (TDF), 300 mg 1x/j

(équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil) Ténofovir :

ASC : ↑ 32% Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51%

Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Des concentrations de ténofovir plus élevées pourraient potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les effets indésirables rénaux.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Efavirenz, 600 mg 1x/j Lopinavir :

ASC : ↓ 20% Cmax : ↓ 13% Cmin : ↓ 42% Voir rubrique 4.2 pour la recommandation posologique de Lopinavir/Ritonavir Viatris ou envisager une alternative thérapeutique. Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec l’éfavirenz.

Névirapine, 200 mg 2x/j Lopinavir :

ASC : ↓ 27% Cmax : ↓ 19% Cmin : ↓ 51% Voir rubrique 4.2 pour la recommandation posologique des comprimés de Lopinavir/Ritonavir Viatris ou envisager une alternative thérapeutique.

Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec la névirapine.

Etravirine (Lopinavir/ritonavir comprimé 400/100 mg 2x/j) Etravirine :

ASC: ↓ 35% Cmin : ↓ 45% Cmax : ↓ 30%

Lopinavir :

ASC : ↔ Cmin : ↓ 20% Cmax : ↔ Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Rilpivirine (Lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg 2x/j) Rilpivirine:

ASC : ↑ 52% Cmin : ↑ 74% Cmax : ↑ 29%

Lopinavir:

ASC : ↔ Cmin : ↓ 11% Cmax : ↔

(inhibition des enzymes CYP3A) L’utilisation concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de rilpivirine provoque une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine, mais aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH Maraviroc Maraviroc :

ASC :  295% Cmax :  97%

Dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

La dose de maraviroc doit être réduite à 150 mg deux fois par jour lors de la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg deux fois par jour.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Inhibiteur de l’intégrase Raltégravir Raltégravir :

ASC :  Cmax :  C12 :  30% Lopinavir :  Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

Fosamprénavir/ritonavir (700/100 mg 2x/j) Lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2x/j)

ou

Fosamprénavir (1400 mg 2x/j) Lopinavir/ritonavir (533/133 mg 2x/j) Fosamprénavir : diminution significative des concentrations d’amprénavir.

La co-administration de doses augmentées de fosamprénavir (1400 mg 2x/j) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg 2x/j), chez des patients pré-traités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro- intestinaux et des élévations des triglycérides sans augmentation de l’efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir.

L’administration concomitante de ces médicaments n’est pas recommandée.

Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec l’amprénavir.

Tipranavir/ritonavir (500/100 mg 2x/j) Lopinavir:

ASC : ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47% L’administration concomitante de ces médicaments n’est pas recommandée.

Antisécrétoires gastriques Oméprazole, 40 mg 1x/j Oméprazole : ↔ Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Ranitidine, 150 mg en dose unique Ranitidine : ↔ Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 Alfuzosine Alfuzosine :

Du fait de l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir, les concentrations d’alfuzosine peuvent augmenter.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et d’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en raison de l’augmentation possible de la toxicité de l’alfuzosine, dont l’hypotension.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Analgésiques Fentanyl Fentanyl : augmentation du risque d’effets indésirables (dépression respiratoire, sédation) due aux concentrations plasmatiques plus élevées suite à l’inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir.

Une surveillance attentive des effets indésirables (notamment de la dépression respiratoire mais également de la sédation) est recommandée lors de l’administration concomitante du fentanyl avec Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Anti-angineux Ranolazine Du fait de l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir, les concentrations de ranolazine peuvent augmenter.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antiarythmiques Amiodarone, Dronédarone Amiodarone, Dronédarone : les concentrations peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et d’amiodarone ou de dronédarone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en raison de l’augmentation du risque d’arythmie ou d’autres effets indésirables graves.

Digoxine Digoxine : les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées dû à l’inhibition de la P-glycoprotéine par lopinavir/ritonavir.

L’augmentation des concentrations de digoxine pourrait s’atténuer avec le temps à mesure du développement d’une induction de la Pgp.

Des précautions d’emploi doivent être observées et, si possible, la surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandée en cas d’association de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de digoxine. Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Lopinavir/Ritonavir Viatris à des patients prenant déjà de la digoxine car l'effet inhibiteur important du ritonavir sur la Pgp peut entraîner une augmentation significative des concentrations de digoxine.

L’initiation d’un traitement par la digoxine chez des patients prenant déjà Lopinavir/Ritonavir Viatris pourrait entraîner une augmentation plus faible des concentrations de digoxine.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Bépridil, Lidocaïne [voie systémique], Quinidine Bépridil, Lidocaïne [voie systémique], Quinidine : les concentrations peuvent être augmentées en cas d’association avec le lopinavir/ritonavir.

Des précautions d’emploi doivent être observées et la surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée, si possible.

Antibiotiques Clarithromycine Clarithromycine : des augmentations modérées de l’ASC de la clarithromycine sont attendues dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Pour les patients insuffisants rénaux (ClCr < 30 ml/min), une diminution de la posologie de la clarithromycine doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration de clarithromycine et de Lopinavir/Ritonavir Viatris chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Antinéoplasiques et inhibiteurs de kinases Abémaciclib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.

L’administration concomitante d’abémaciclib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être évitée. Si la co-administration ne peut être évitée, se reporter au RCP de l’abémaciclib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés à l’abémaciclib.

Apalutamide L’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition au lopinavir/ritonavir.

Les concentrations sériques d’apalutamide peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir/ritonavir.

Une diminution de l’exposition à Lopinavir/Ritonavir Viatris peut entraîner une perte potentielle de la réponse virologique.

De plus, l’administration concomitante d’apalutamide et de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut entraîner des événements indésirables graves, notamment des convulsions dues à des taux d’apalutamide plus élevés.

L’utilisation concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec l’apalutamide n’est pas recommandée.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Afatinib

(Ritonavir 200 mg deux fois par jour) Afatinib:

ASC : ↑ Cmax : ↑

L’ampleur de l’augmentation dépend du moment de l’administration du ritonavir.

Dû à l’inhibition de la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein/ABCG2) et de la P-gp par lopinavir/ritonavir.

Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration d’afatinib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris. Se reporter au RCP de l’afatinib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés à l’afatinib.

Céritinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par lopinavir/ritonavir.

Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration de céritinib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris. Se reporter au RCP du céritinib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés au céritinib.

La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib, vincristine, vinblastine La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib et également vincristine, vinblastine : risque d’augmentation des effets indésirables dus aux concentrations sériques plus élevées suite à l’inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir.

Surveillance attentive de la tolérance de ces antinéoplasiques.

Encorafénib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante d’encorafénib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut augmenter l’exposition à l’encorafénib, ce qui peut augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements indésirables graves comme un allongement de l’intervalle QT.

L’administration concomitante d’encorafénib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du patient.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Fostamatinib Augmentation de l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib.

La co-administration de fostamatinib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au RCP du fostamatinib pour des recommandations sur la réduction de la dose si de tels événements surviennent.

Ibrutinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante d'ibrutinib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib, ce qui peut augmenter le risque de toxicité, y compris le risque de syndrome de lyse tumorale.

L'administration concomitante d'ibrutinib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être évitée. Si l'on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être utilisé, réduisez la dose d'ibrutinib à 140 mg et surveillez étroitement le patient pour tout signe de toxicité.

Nératinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.

L’utilisation concomitante de nératinib avec Lopinavir/Ritonavir Viatris est contre-indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir rubrique 4.3).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Vénétoclax Dû à l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir, entraînant une augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique 4.3 et se reporter au RCP du vénétoclax).

Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax d’au moins 75 % en cas d’administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les instructions posologiques). Les patients doivent être surveillés étroitement afin de rechercher tout signe de toxicité relatif à vénétoclax.

Anticoagulants Warfarine Warfarine : les concentrations peuvent être modifiées dû à l’induction du CYP2C9 lors de la co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir.

Il est recommandé de surveiller l’I.N.R. (International Normalised Ratio).

Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg deux fois par jour) Rivaroxaban :

ASC :  153% Cmax :  55%

Dû à l’inhibition du CYP3A et du P-gp par lopinavir/ritonavir.

La co-administration de rivaroxaban et de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut augmenter l’exposition au rivaroxaban ce qui peut augmenter le risque de saignement.

L’utilisation du rivaroxaban n’est pas recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant avec Lopinavir/Ritonavir Viatris (voir rubrique 4.4).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Dabigatran étexilate, Edoxaban Dabigatran étexilate, Edoxaban :

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la P-pg par lopinavir/ritonavir.

Une surveillance clinique et/ou une réduction de dose des anticoagulants oraux directs (AOD) doivent être envisagées lorsqu’un AOD transporté par la P-pg mais non métabolisé par le CYP3A4, y compris le dabigatran étexilate et l’édoxaban, est co-administré avec Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Anticonvulsivants Phénytoïne Phénytoïne : les concentrations à l’état d’équilibre sont modérément diminuées dû à l’induction du CYP2C9 et du CYP2C19 par lopinavir/ritonavir.

Lopinavir : les concentrations sont diminuées dû à l’induction du CYP3A par la phénytoïne.

La prudence est requise lors de l’administration de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la phénytoïne.

Les concentrations de phénytoïne doivent être suivies en cas de co- administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Lors de la co-administration avec la phénytoïne, une augmentation posologique de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut être envisagée.

L’adaptation posologique n’a pas été évaluée en clinique.

Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec la phénytoïne.

Carbamazépine et Phénobarbital Carbamazépine :

Les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Lopinavir : les concentrations peuvent être diminuées dû à l’induction du CYP3A par la carbamazépine et le phénobarbital.

La prudence est requise lors de l’administration de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la carbamazépine ou le phénobarbital.

Les concentrations de carbamazépine et de phénobarbital doivent être suivies en cas de co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Lors de la co-administration avec la carbamazépine ou le phénobarbital, une augmentation posologique de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut être envisagée. L’adaptation posologique n’a pas été évaluée en clinique.

Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec la carbamazépine et le phénobarbital.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Lamotrigine et Valproate Lamotrigine :

ASC :  50% Cmax :  46% Cmin :  56%

Dû à l’induction de la glucuronisation de lamotrigine.

Valproate :  Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d’une diminution de l’effet valproate lorsque Lopinavir/Ritonavir Viatris et l’acide valproïque ou le valproate sont co-administrés.

Chez les patients débutant ou arrêtant Lopinavir/Ritonavir Viatris alors qu’ils prennent actuellement la dose d’entretien de lamotrigine : il peut être nécessaire d’augmenter la dose de lamotrigine si Lopinavir/Ritonavir Viatris est ajouté, ou de la diminuer si Lopinavir/Ritonavir Viatris est arrêté ; par conséquent une surveillance du taux plasmatique de lamotrigine doit être réalisée, en particulier avant et pendant les 2 semaines après le début ou l’arrêt de Lopinavir/Ritonavir Viatris, afin de voir un ajustement de la dose de lamotrigine est nécessaire.

Chez les patients prenant actuellement Lopinavir/Ritonavir Viatris et débutant lamotrigine : aucun ajustement des doses recommandées pour la titration de lamotrigine ne devrait être nécessaire.

Antidépresseurs et anxiolytiques Trazodone en dose unique (Ritonavir, 200 mg 2x/j) Trazodone :

ASC : ↑ 2,4 fois

Des effets indésirables (nausées, sensations vertigineuses, hypotension et syncope) ont été observés suite à la co-administration de trazodone et de ritonavir.

On ne sait pas si Lopinavir/Ritonavir Viatris entraîne une augmentation similaire de l’exposition à la trazodone.

L’association doit être utilisée avec prudence et une dose plus faible de trazodone doit être envisagée.

Antifongiques Kétoconazole et Itraconazole Kétoconazole, Itraconazole : les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Des posologies élevées de kétoconazole et d’itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Voriconazole Voriconazole : les concentrations peuvent être diminuées.

La co-administration de voriconazole et d’une faible dose de ritonavir (100 mg 2x/j) comme celle contenue dans les comprimés de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être évitée sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole.

Médicaments contre la goutte Colchicine dose unique

(Ritonavir 200 mg deux fois par jour) Colchicine :

ASC : ↑ 3 fois Cmax : ↑ 1,8 fois

En raison de l’inhibition des P-gp et/ou du CYP3A4 par le ritonavir.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique est contre-indiquée du fait d’une augmentation potentielle des réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital liées à la colchicine telles que la toxicité neuromusculaire (dont rhabdomyolyse) (voir rubriques 4.3 et 4.4). Si le traitement par Lopinavir/Ritonavir Viatris est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine sont recommandées chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la colchicine.

Antihistaminiques Astémizole Terfénadine Les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et d’astémizole et de terfénadine est contre-indiquée en raison d’une augmentation du risque d’arythmies graves induites par ces médicaments (voir rubrique 4.3).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Anti-infectieux Acide fusidique Acide fusidique :

Augmentation des concentrations due à l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec l’acide fusidique est contre- indiquée lorsque l’acide fusidique est utilisé dans des indications dermatologiques du fait de l’augmentation du risque d’effets indésirables liés à l’acide fusidique, notamment rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3). Dans le cas d’infections ostéo-articulaires où la co-administration ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite des effets indésirables musculaires est fortement recommandée (voir rubrique 4.4).

Antimycobactériens Bédaquiline (dose unique)

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/j, doses multiples) Bédaquiline:

ASC: ↑ 22% Cmax: ↔

Un effet plus prononcé sur l’exposition plasmatique à la bédaquiline peut être observé lors d’une co-administration prolongée avec le lopinavir/ritonavir.

Inhibition du CYP3A4 probablement due au lopinavir/ritonavir.

En raison du risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline, l’association de la bédaquiline et de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la coadministration de bédaquiline et de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.4 et se référer au RCP de la bédaquiline).

Délamanide (100 mg 2x/j)

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/j) Délamanide :

ASC: ↑ 22%

DM-6705 (métabolite actif du délamanide) :

ASC : ↑ 30%

Un effet plus prononcé sur l’exposition plasmatique au DM-6705 peut être observé lors d’une co-administration prolongée avec le lopinavir/ritonavir.

En raison du risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM- 6705, si une administration concomitante de délamanide avec Lopinavir/Ritonavir Viatris est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du délamanide).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Rifabutine, 150 mg 1x/j Rifabutine (molécule-mère et métabolite actif 25-O-désacétyl) :

ASC : ↑ 5,7 fois Cmax : ↑ 3,5 fois Lorsque la rifabutine est administrée avec Lopinavir/Ritonavir Viatris, une dose de rifabutine de 150 mg administrée 3 fois par semaine à jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi) est recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l’uvéite, est nécessaire du fait de l’augmentation attendue de l’exposition à la rifabutine. Une réduction posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg trois fois par semaine. Il convient de noter que la posologie de 150 mg deux fois par semaine pourrait ne pas permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l’échec du traitement. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Rifampicine Lopinavir : des diminutions importantes des concentrations de lopinavir peuvent être observées dû à l’induction du CYP3A par la rifampicine.

La co-administration de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la rifampicine n’est pas recommandée car les diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir peuvent diminuer significativement son efficacité thérapeutique. Une adaptation posologique de Lopinavir/Ritonavir Viatris à 400 mg/400 mg (c’est-à- dire Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg + ritonavir 300 mg) deux fois par jour a permis de compenser l’effet inducteur sur le CYP 3A4 de la rifampicine.

Cependant, une telle adaptation posologique peut être associée à une élévation des ALAT/ASAT et à une augmentation des troubles gastro-intestinaux. Par conséquent cette co-administration doit être évitée à moins qu’elle ne soit jugée strictement nécessaire. Si la co- administration ne peut être évitée, l’augmentation de posologie de Lopinavir/Ritonavir Viatris à 400 mg/400 mg deux fois par jour associée à la rifampicine doit se faire sous étroite surveillance de la tolérance et des concentrations plasmatiques. La posologie de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être augmentée progressivement après que le traitement par la rifampicine a été instauré (voir rubrique 4.4).

Antipsychotiques Lurasidone Augmentation attendue des concentrations de lurasidone due à l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante avec la lurasidone est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Pimozide Augmentation attendue des concentrations de pimozide due à l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de pimozide est contre-indiquée car elle peut augmenter le risque d’anomalies hématologiques graves ou d’autres effets indésirables graves induits par ce médicament (voir rubrique 4.3).

Quétiapine Augmentation attendue des concentrations de quétiapine due à l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine.

Benzodiazépines Midazolam Midazolam [voie orale] :

ASC : ↑ 13 fois Midazolam [voie parentérale] :

ASC : ↑ 4 fois

dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique 4.3), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec le midazolam administré par voie parentérale. Si Lopinavir/Ritonavir Viatris est co-administré avec du midazolam administré par voie parentérale, cela doit être realisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Agoniste du récepteur bêta2-adrénergique (longue durée d’action) Salmétérol

Salmétérol :

Augmentation attendue des concentrations due à l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’association peut conduire à une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires liés au salmétérol, notamment un allongement de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

De ce fait, l’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs des canaux calciques Félodipine, Nifédipine et Nicardipine Félodipine, Nifédipine, Nicardipine : les concentrations peuvent être augmentées dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Une surveillance clinique de l’efficacité et des effets indésirables est recommandée quand ces médicaments sont administrés concomitamment à Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Corticostéroïdes Dexaméthasone Lopinavir : les concentrations peuvent être diminuées dû à l’induction du CYP3A par la dexaméthasone.

Une surveillance clinique de l’efficacité virologique est recommandée quand ces médicaments sont co-administrés avec Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Propionate de fluticasone, budésonide, triamcinolone par voies inhalée, nasale ou injectable Propionate de fluticasone, 50 µg 4 fois par jour par voie nasale :

Concentrations plasmatiques : ↑ Taux de cortisol : ↓ 86% Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A comme le budésonide et la triamcinolone.

Par conséquent, l'administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes, ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s’accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5) Avanafil (Ritonavir, 600 mg 2x/j) Avanafil :

ASC : ↑ 13 fois Dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’utilisation d’avanafil avec Lopinavir/Ritonavir Viatris est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Tadalafil Tadalafil :

ASC : ↑ 2 fois Dû à l’inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir.

Dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire :

La co-administration de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec le sildénafil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec le tadalafil n’est pas recommandée.

Dans le cas de troubles érectiles :

Une attention particulière doit être portée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil à des patients recevant Lopinavir/Ritonavir Viatris, avec une surveillance accrue des effets indésirables dont hypotension, syncope, troubles de la vision et érection prolongée (voir rubrique 4.4).

En cas de co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris, les doses de sildénafil ne doivent jamais dépasser 25 mg par 48 heures et celles de tadalafil ne doivent jamais dépasser 10 mg par 72 heures.

Sildénafil Sildénafil :

ASC : ↑ 11 fois Dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Vardénafil Vardénafil :

ASC : ↑ 49 fois Dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’utilisation de vardénafil avec Lopinavir/Ritonavir Viatris est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine Les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et d’alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée car elle peut entraîner une toxicité aiguë des alcaloïdes de l’ergot de seigle, dont vasospasmes et ischémie (voir rubrique 4.3).

Agent de motilité gastro-intestinale Cisapride Les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de cisapride est contre-indiquée car elle peut augmenter le risque d’arythmies graves induites par ce médicament (voir rubrique 4.3).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Antiviraux anti-VHC à action directe Elbasvir/grazoprévir (50/200 mg 1x/j) Elbasvir :

ASC : ↑2,71 fois Cmax : ↑1,87 fois C24 : ↑3,58 fois

Grazoprévir :

ASC : ↑11,86 fois Cmax : ↑6,31 fois C24 : ↑20,70 fois

(combinaisons de mécanismes incluant l’inhibition du CYP3A)

Lopinavir : ↔ L’administration concomitante d’elbasvir/grazoprévir et de Lopinavir/Ritonavir Viatris est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Glécaprévir/pibrentasvir Les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l’inhibition de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de l’OATP1B par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec Lopinavir/Ritonavir Viatris n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’élévations des ALAT associées à l’augmentation d’exposition du glécaprévir.

Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir Les concentrations sériques de sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprévir peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de l’OATP1B1/3 par lopinavir/ritonavir. Cependant, seule l’augmentation de l’exposition au voxilaprévir est considérée comme cliniquement pertinente.

Il n’est pas recommandé de co administrer Lopinavir/Ritonavir Viatris avec sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Médicaments à base de plantes Millepertuis (Hypericum perforatum) Lopinavir : les concentrations peuvent être diminuées dû à l’induction du CYP3A par des préparations à base de plantes contenant du millepertuis.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à du lopinavir et du ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise du millepertuis doit être arrêtée et la charge virale doit être contrôlée si possible. Les concentrations de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut être nécessaire. L’effet inducteur peut persister durant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3). En conséquence, Lopinavir/Ritonavir Viatris peut être administré en toute sécurité, 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis.

Immunosuppresseurs Ciclosporine, Sirolimus (rapamycine) et Tacrolimus Ciclosporine, Sirolimus (rapamycine), Tacrolimus : les concentrations peuvent être augmentées dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les concentrations thérapeutiques jusqu’à ce que les concentrations plasmatiques de ces médicaments soient stabilisées.

Hypolipémiants Lovastatine et Simvastatine Lovastatine, Simvastatine : les concentrations plasmatiques peuvent être fortement augmentées dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Les augmentations des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec Lopinavir/Ritonavir Viatris est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Agents modifiant les lipides Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition d’un facteur 27 environ.

Augmentation attendue des concentrations de lomitapide due à l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’utilisation concomitante de lomitapide avec Lopinavir/Ritonavir Viatris est contre-indiquée (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de lomitapide) (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine Atorvastatine :

ASC : ↑ 5,9 fois Cmax : ↑ 4,7 fois Dû à l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’association de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Rosuvastatine, 20 mg 1x/j Rosuvastatine :

ASC : ↑ 2 fois Cmax : ↑ 5 fois Bien que la rosuvastatine soit faiblement métabolisée par le CYP3A4, une augmentation de ses concentrations plasmatiques a été observée. Le mécanisme de cette interaction pourrait résulter de l’inhibition de transporteurs protéiques.

La prudence est recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées en cas de co-administration de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Fluvastatine ou Pravastatine Fluvastatine, Pravastatine :

Aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue.

La pravastatine n’est pas métabolisée par le CYP450.

La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9.

Si un traitement avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la fluvastatine ou la pravastatine sont recommandées.

Opioïdes Buprénorphine, 16 mg 1x/j Buprénorphine : ↔ Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Méthadone Méthadone : ↓ La surveillance des concentrations plasmatiques de méthadone est recommandée.

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Contraceptifs oraux Ethinylestradiol Ethinyestradiol : ↓ En cas d'association de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de contraceptifs contenant de l'éthinyl- estradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par exemple orale ou patch), des méthodes contraceptives additionnelles doivent être utilisées.

Sevrage tabagique Bupropion Bupropion et son métabolite actif, hydroxybupropion :

ASC et Cmax ↓ ~50%.

Cet effet peut être dû à l’induction du métabolisme du bupropion.

Si la co-administration de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec du bupropion est inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l’efficacité du bupropion, sans dépasser les doses recommandées, malgré l’induction métabolique constatée.

Traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne Lévothyroxine Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine.

La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement par lopinavir/ritonavir.

Agents vasodilatateurs Bosentan Lopinavir – ritonavir :

Les concentrations plasmatiques de lopinavir/ritonavir peuvent diminuer du fait de l’induction du CYP3A4 par le bosentan.

Bosentan :

ASC : ↑ 5 fois Cmax : ↑ 6 fois Augmentation initiale de la Cmin de bosentan d’environ 48 fois due à l’inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir.

Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec le bosentan.

Lorsque Lopinavir/Ritonavir Viatris est administré de manière concomitante avec le bosentan, l’efficacité du traitement de l’infection par le VIH doit être surveillée et les signes de toxicité du bosentan doivent être attentivement recherchés chez les patients, particulièrement pendant la première semaine de co- administration.

Riociguat Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-pg par lopinavir/ritonavir.

La co-administration de riociguat et de Lopinavir/Ritonavir Viatris n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du riociguat).

Médicament co- administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Recommandation clinique concernant la co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris Autres médicaments En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue lors de l’association de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.

L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec l’association lopinavir/ritonavir est limitée.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des tremblements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’association lopinavir/ritonavir. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient.

L’élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l’élimination de la substance non absorbée. L’association lopinavir/ritonavir étant fortement liée aux protéines plasmatiques, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.