Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 6 février 2025.
Indications
• Myélome multiple.
• Adénocarcinome ovarien, dans les stades avancés.
• Carcinome du sein, dans les stades avancés ou en complément d'un traitement chirurgical.
Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• En association avec les vaccins vivants atténués, et pendant les 6 mois suivant l’arrêt du melphalan, voir rubrique 4.5.
• Femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6.
• Allaitement : Voir rubrique 4.6.
Grossesse Contre-indiqué
Contre-indiqué chez la femme enceinte (4.3), alors que la 4.6 indique seulement de l'éviter autant que possible, surtout au 1er trimestre : discordance, la 4.3 prime ; peut induire des malformations congénitales et une létalité embryo-fœtale ; contraception efficace obligatoire.
Source française seule.
Femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Contre-indiqué
Contre-indiqué pendant l'allaitement (4.3), la 4.6 indiquant que l'allaitement est déconseillé : discordance, la 4.3 prime.
Confirmé par les sources française et américaine.
Femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
ALKERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L’ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.
L'inoculation d'un vaccin vivant présente le risque de causer une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, les vaccins vivants ne sont pas recommandés (voir rubrique 4.5).
Surveillance du traitement :
En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, afin d’éviter une myélosuppression excessive et une aplasie de la moelle osseuse irréversible.
La cytopénie pouvant continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement, celui-ci sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.
Insuffisance rénale :
La clairance d’ALKERAN peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux qui peuvent également présenter une myélosuppression urémique. Par conséquent, il peut s’avérer nécessaire de réduire les doses (voir rubrique 4.2) et une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire.
L’utilisation de fortes doses de melphalan peut provoquer des lésions rénales aiguës, en particulier chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sous-jacente et des facteurs de risque potentiels d’altération de la fonction rénale (p. ex., utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques, amyloïdose, etc.)
Mutagénicité
Le melphalan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par ce médicament.
Carcinogénécité
Leucémies aiguës et syndromes myélodysplasiques (SMD)
Il a été rapporté que le melphalan est leucémogène (leucémie aiguë et syndromes myélodysplasiques). Des cas de leucémies aiguës survenant après un traitement par le melphalan pour des pathologies telles que : amylose, mélanome malin, myélome multiple, macroglobulinémie, maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés. L’incidence de la leucémie aiguë est supérieure chez les patients traités au long cours par des produits alkylants comme ALKERAN.
Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel lorsque l’utilisation du melphalan est envisagée, en particulier lorsqu’il est utilisé en association avec la thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone car il a été déterminé que ces combinaisons augmentent le risque leucémogène (voir rubrique 4.5). Avant, pendant et après le traitement le médecin doit examiner les patients en effectuant les contrôles habituels, pour détecter le cancer à un stade précoce et commencer le traitement si nécessaire.
Tumeurs solides
L’utilisation d'agents alkylants a été liée au développement d’une seconde tumeur maligne primitive (TMP). En particulier, lorsque le melphalan est utilisé en association avec le lénalidomide et la prednisone, et dans une moindre mesure avec la thalidomide et la prednisone, il a été associé à une augmentation du risque de TMP solide chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué.
Complications thromboemboliques
L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques. En particulier chez les patients présentant des facteurs de risque accrus de thrombose, des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être prises en considération (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Contraception chez les hommes et chez les femmes
En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.
En raison du risque de thromboembolie veineuse chez les patients traités par melphalan, les pilules contraceptives combinées ne sont pas recommandées. Si une patiente est sous contraceptifs oraux combinés, il est recommandé qu'elle change pour une autre méthode contraceptive fiable (pilules progestatives ou des méthodes barrières).
Fertilité
Étant donné la possibilité d’infertilité irréversible liée au traitement par le melphalan, les hommes doivent consulter un médecin au sujet de la préservation de leur sperme avant le traitement.
Interactions médicamenteuses
Associations contre-indiquées
+ Vaccins vivants atténués
L’inoculation de vaccins vivants atténués est contre-indiquée chez les sujets immunodéprimés (voir rubrique 4.4) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Associations déconseillées
+ Olaparib
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Busulfan
Dans la population pédiatrique, il a été rapporté pour l’association busulfan-melphalan, que l’administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan par voie orale pouvait favoriser le développement de toxicités.
Association faisant l’objet de précautions d’emploi
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Précaution d’emploi : contrôle plus fréquent de l’INR.
Associations à prendre en compte
+ Flucytosine
Risque de majoration de la toxicité hématologique.
+ Immunosuppresseurs tels que Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)
Une atteinte de la fonction rénale a été décrite chez les patients ayant bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques préparées avec de fortes doses de melphalan par voie intraveineuse, et qui ont ensuite reçu de la ciclosporine, traitement visant à prévenir toute réaction du greffon contre l’hôte.
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
+ Thalidomide ou lénalidomide ou lénalidomide + prednisone
Le melphalan en association avec la thalidomide ou le lénalidomide ou la thalidomide et la prednisone augmente le risque leucémogène et du risque de développement d’une seconde tumeur maligne primitive, en particulier chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué. Cette association médicamenteuse doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel compte tenus des risques sus-cités.
Effets indésirables
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) 2
- Fréquence indéterminée
- leucémies aiguës et syndrome myélodysplasique
- tumeurs primitives secondaires
Affections hématologiques et du système lymphatique 2
- Très fréquent (≥ 1/10)
- dépression médullaire entraînant leucopénie, thrombopénie et anémie
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- anémie hémolytique
Affections du système immunitaire 2
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- réactions allergiques
- Fréquence non précisée
- chocs anaphylactiques — plus particulièrement après une administration par voie intraveineuse
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 1
- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
- affection pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire (dont l’évolution peut être fatale) grave
Affections gastro-intestinales 4
- Très fréquent (≥ 1/10)
- nausées
- vomissements
- Fréquence indéterminée
- diarrhées
- stomatites
Affections hépatobiliaires 1
- Fréquence indéterminée
- affections du foie allant d’anomalies des tests biologiques hépatiques à des manifestations cliniques dont l’hépatite et l’ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané 2
- Fréquence indéterminée
- alopécie
- éruption maculo-papuleuse et prurit
Affections du rein et des voies urinaires 3
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- dégradation des fonctions rénales
- Fréquence indéterminée
- Atteinte rénale aiguë
- Fréquence non précisée
- augmentation temporairement significative de l'urémie — chez les patients atteints de myélome présentant une atteinte rénale
Affections des organes de reproduction et du sein 2
- Fréquence indéterminée
- azoospermie
- aménorrhées
Affections vasculaires 1
- Fréquence indéterminée
- thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire — en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Il n’existe aucune documentation clinique récente de référence pour déterminer la fréquence des effets indésirables. L’incidence des effets indésirables peut varier selon l’indication et la dose administrée, ainsi qu’en cas d’association avec d’autres traitements.
La convention suivante est appliquée pour classer la fréquence : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, peu fréquent ≥1/1 000, <1/100, rare ≥1/10 000, <1/1 000, très rare <1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes d’organe
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Fréquence
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Effets indésirables
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
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Fréquence indéterminée
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leucémies aiguës et syndrome myélodysplasique tumeurs primitives secondaires1 (voir rubrique 4.4)
Affections hématologiques et du système lymphatique
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Très fréquent
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dépression médullaire entraînant leucopénie, thrombopénie et anémie
Rare
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anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
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Rare
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réactions allergiques2
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
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Rare
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affection pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire (dont l’évolution peut être fatale)
Affections gastro-intestinales
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Très fréquent
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nausées, vomissements
Fréquence indéterminée
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diarrhées ; stomatites à fortes doses, stomatites aux doses conventionnelles
Affections hépatobiliaires
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Fréquence indéterminée
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affections du foie allant d’anomalies des tests biologiques hépatiques à des manifestations cliniques dont l’hépatite et l’ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
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Fréquence indéterminée
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alopécie à fortes doses, alopécie aux doses conventionnelles, éruption maculo-papuleuse et prurit
Affections du rein et des voies urinaires
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Fréquent
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dégradation des fonctions rénales3
Fréquence indéterminée
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Atteinte rénale aiguë
Affections des organes de reproduction et du sein
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Fréquence indéterminée
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azoospermie, aménorrhées
Affections vasculaires
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Fréquence indéterminée
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thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubrique 4.2 et 4.4) 4
1. L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide ou la thalidomide et la prednisone, a été associée à une augmentation du risque leucémogène et de TMP solide (voir rubrique 4.4).
2. Des réactions allergiques au melphalan telles que des urticaires, œdèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques, dans certains cas associés à la survenue d’un arrêt cardiaque, ont été occasionnellement rapportées à la suite d’une première administration ou aux administrations ultérieures, plus particulièrement après une administration par voie intraveineuse.
3. Une augmentation temporairement significative de l'urémie a été observée dans les stades précoces du traitement par melphalan chez les patients atteints de myélome présentant une atteinte rénale.
4. L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques notamment thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Surdosage
Symptômes et signes
Les effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie orale. Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut en résulter.
Une diarrhée, parfois sanglante, a été rapportée.
Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire, induisant une leucopénie, une thrombopénie et une anémie.
Traitement
Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra être surveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après le surdosage jusqu’à ce que le rétablissement soit mis en évidence. Des mesures, associées à des transfusions sanguines et plaquettaires appropriées, doivent être prises si besoin et il convient d’envisager une hospitalisation, suivi d’un traitement par agents anti-infectieux et l’emploi de facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.