Voie systémique (orale ou injectable)
Chaque rubrique reprend, sans reformulation, le texte officiel d'une spécialité de référence (par exemple GENCEBOK 10 mg/mL, solution pour perfusion) : les noms de marque qui y figurent sont ceux de ce texte. Texte le plus récent : 12 mars 2025.
Indications
Traitement de l’apnée primaire du nouveau-né prématuré.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse Données insuffisantes
⚠ Divergence FR/US — Le texte, destiné au traitement des prématurés, ne mentionne que l'embryotoxicité et la tératogénicité de fortes doses chez l'animal, sans conduite à tenir chez la femme enceinte : données insuffisantes.
Divergence entre sources. Divergence entre les sources française et américaine. Se référer au résumé des caractéristiques du produit.
Pour la grossesse, voir aussi le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Allaitement Données insuffisantes
⚠ Divergence FR/US — Le texte concerne les mères allaitant un nouveau-né traité (éviter la caféine alimentaire) et ne donne pas de conduite pour une femme allaitante traitée : données insuffisantes.
Divergence entre sources. Divergence entre les sources française et américaine. Se référer au résumé des caractéristiques du produit.
Les résumés sur la grossesse et l'allaitement sont établis automatiquement à partir des sources ci-dessous, chacun avec une citation vérifiée mot pour mot. En cas de divergence entre sources ou de doute, le résumé des caractéristiques du produit fait foi.
Mises en garde et précautions d'emploi
Apnée
L’apnée du nouveau-né prématuré est un diagnostic d’exclusion. Les autres causes d’apnée (par ex. troubles du système nerveux central, pneumopathie primaire, anémie, septicémie, troubles métaboliques, anomalies cardiovasculaires ou apnée obstructive) devront être exclues ou correctement traitées avant l’instauration du traitement par le citrate de caféine. Une absence de réponse au traitement par la caféine (confirmée si besoin par la mesure des concentrations plasmatiques) peut révéler une autre cause d’apnée.
Consommation de caféine
Chez les nouveau-nés dont la mère a consommé de grandes quantités de caféine avant l’accouchement, la mesure initiale des concentrations plasmatiques de caféine devra être réalisée avant l’instauration du traitement par le citrate de caféine, puisque la caféine traverse facilement le placenta et se retrouve dans la circulation fœtale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
La caféine étant excrétée dans le lait maternel (voir rubrique 5.2), les mères allaitant leur nouveau-né traité par le citrate de caféine ne doivent pas consommer d’aliments ou de boissons contenant de la caféine ou prendre des médicaments à base de caféine (voir rubrique 4.6).
Théophylline
Chez les nouveau-nés précédemment traités par la théophylline, les caféinémies initiales devront être mesurées avant l’instauration du traitement par le citrate de caféine car les prématurés métabolisent la théophylline en caféine.
Crises convulsives
La caféine est un stimulant du système nerveux central et des crises d’épilepsie ont été rapportées lors de surdosage par la caféine. Il convient de faire preuve d’une extrême prudence en cas d’utilisation du citrate de caféine chez des nouveau-nés présentant des troubles épileptiques.
Réactions cardiovasculaires
Des études publiées ont indiqué que la caféine augmentait la fréquence cardiaque, le débit du ventricule gauche et le débit systolique. Le citrate de caféine devra par conséquent être utilisé avec prudence chez les nouveau-nés présentant une maladie cardiovasculaire connue. Il semble que la caféine entraîne des tachyarythmies chez les personnes prédisposées. Chez les nouveau-nés, il s’agit en général d’une simple tachycardie sinusale. Il convient d’administrer le citrate de caféine avec prudence en cas de troubles du rythme inhabituels sur le tracé cardiotocographique (CTG) avant la naissance du nouveau-né.
Insuffisance rénale et hépatique
Le citrate de caféine devra être administré avec prudence chez les nouveau-nés prématurés présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude de sécurité post-autorisation, la fréquence des effets indésirables chez un petit nombre de grands prématurés présentant une insuffisance rénale ou hépatique a semblé être supérieure à celle des prématurés ne souffrant pas de l’insuffisance d’un organe (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Une adaptation posologique, basée sur la surveillance des concentrations plasmatiques de caféine, est requise afin d’éviter toute toxicité dans cette population.
Entérocolite nécrosante
L’entérocolite nécrosante est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les prématurés.
Une association possible entre l’utilisation de méthylxanthines et le développement d’une entérocolite nécrosante a été rapportée. Toutefois, aucune relation de cause à effet entre l’utilisation de caféine ou d’autres méthylxanthines et l’entérocolite nécrosante n’a été établie. Comme pour tous les prématurés, les nouveau-nés traités par le citrate de caféine devront faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes évocateurs d’une entérocolite nécrosante (voir rubrique 4.8).
Le citrate de caféine devra être utilisé avec prudence chez les nouveau-nés souffrant de reflux gastro- œsophagien car ce traitement peut exacerber cette pathologie.
Le citrate de caféine provoque une augmentation généralisée du métabolisme, pouvant entraîner des besoins accrus en énergie et alimentation au cours du traitement.
La diurèse et la perte d’électrolytes induites par le citrate de caféine peuvent nécessiter la correction des déséquilibres des liquides et des électrolytes.
Interactions médicamenteuses
Une interconversion entre la caféine et la théophylline survient chez les nouveau-nés prématurés. Par conséquent, ces deux substances actives ne devront pas être utilisées de façon concomitante.
Le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est le principal enzyme impliqué dans le métabolisme de la caféine chez l’homme. Par conséquent, la caféine peut potentiellement interagir avec des substances actives qui sont des substrats du CYP1A2, inhibent le CYP1A2 ou induisent le CYP1A2. Cependant, le métabolisme de la caféine chez les prématurés est limité du fait de l’immaturité de leurs systèmes enzymatiques hépatiques.
Bien qu’il n’existe que peu de données sur les interactions de la caféine avec d’autres substances actives chez les prématurés, des doses de citrate de caféine plus faibles peuvent s’avérer nécessaires en cas d’administration concomitante de substances actives connues pour diminuer l’élimination de la caféine chez l’adulte (par ex. cimétidine et kétoconazole) ; des doses de citrate de caféine plus élevées peuvent être nécessaires en cas d’administration concomitante de substances actives augmentant l’élimination de la caféine (par ex. phénobarbital et phénytoïne). En cas de doute sur d’éventuelles interactions, les concentrations plasmatiques de caféine devront être mesurées.
La prolifération bactérienne dans l’intestin étant associée au développement d’une entérocolite nécrosante, l’administration concomitante de citrate de caféine avec des médicaments inhibant la sécrétion acide gastrique (inhibiteurs des récepteurs H2 de l’histamine ou inhibiteurs de la pompe à proton) peut en théorie augmenter le risque d’entérocolite nécrosante (voir rubriques 4.4 et 4.8).
L’utilisation concomitante de caféine et de doxapram pourrait potentialiser les effets stimulants sur le système cardiorespiratoire et le système nerveux central. Si une utilisation concomitante est indiquée, il conviendra de surveiller étroitement le rythme cardiaque et la pression artérielle.
Effets indésirables
Infections et infestations 1
- Fréquence indéterminée
- Septicémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition 4
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Hyperglycémie
- Fréquence indéterminée
- Hypoglycémie
- retard de croissance staturo-pondérale
- intolérance à l'alimentation
Affections du système nerveux 5
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Convulsions
- Fréquence indéterminée
- Irritabilité
- énervement
- agitation
- lésion cérébrale
Affections de l'oreille et du labyrinthe 1
- Fréquence indéterminée
- Surdité
Affections cardiaques 3
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Tachycardie
- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
- Arythmie
- Fréquence indéterminée
- Augmentation du débit ventriculaire gauche et du volume systolique
Affections gastro- intestinales 2
- Fréquence indéterminée
- Régurgitations
- augmentation de l'aspiration gastrique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration 1
- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
- Phlébite et inflammation au niveau du site de perfusion
Investigations 3
- Fréquence indéterminée
- Augmentation du débit urinaire
- augmentation du sodium et calcium urinaires
- diminution du taux d'hémoglobine et du taux de thyroxine
Texte complet du résumé des caractéristiques du produit
Résumé du profil de sécurité
La pharmacologie et la toxicologie connues de la caféine et des autres méthylxanthines permettent de prévoir les effets indésirables probables du citrate de caféine. Ces effets comportent une stimulation du système nerveux central (SNC) telle que convulsions, irritabilité, agitation et énervement, des effets cardiaques tels que tachycardie, arythmie, hypertension et augmentation du débit systolique et des troubles du métabolisme et de la nutrition tels que de l’hyperglycémie. Ces effets sont liés à la dose et peuvent nécessiter une mesure des concentrations plasmatiques ainsi qu’une réduction de la posologie.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables décrits dans la littérature publiée et obtenus à partir d’une étude de sécurité post-autorisation pouvant être liés au citrate de caféine sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes organes et terme préféré (MedDRA).
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe des systèmes d’organes Effets indésirables Fréquence Infections et infestations Septicémie Indéterminée Affections du système immunitaire Réaction d’hypersensibilité Rare Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperglycémie Fréquent Hypoglycémie, retard de croissance staturo-pondérale, intolérance à l’alimentation Indéterminée Affections du système nerveux Convulsions Peu fréquent Irritabilité, énervement, agitation, lésion cérébrale Indéterminée Affections de l’oreille et du labyrinthe Surdité Indéterminée Affections cardiaques Tachycardie Fréquent Arythmie Peu fréquent Augmentation du débit ventriculaire gauche et du volume systolique Indéterminée Affections gastro- intestinales Régurgitations, augmentation de l’aspiration gastrique, entérocolite nécrosante Indéterminée Troubles généraux et anomalies au site d’administration Phlébite et inflammation au niveau du site de perfusion Fréquent Investigations Augmentation du débit urinaire, augmentation du sodium et calcium urinaires, diminution du taux d’hémoglobine et du taux de thyroxine Indéterminée
Description d’effets indésirables sélectionnés
L’entérocolite nécrosante est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les prématurés.
Une association possible entre l’utilisation de méthylxanthines et le développement d’une entérocolite nécrosante a été rapportée. Toutefois, aucune relation de cause à effet entre l’utilisation de caféine ou d’autres méthylxanthines et l’entérocolite nécrosante n’a été établie.
Dans une étude clinique en double aveugle et contrôlée contre placebo du citrate de caféine administré à 85 prématurés (voir rubrique 5.1), une entérocolite nécrosante a été diagnostiquée dans la phase en aveugle de l’étude chez deux nouveau-nés recevant le traitement actif et chez un nouveau-né recevant le placebo, ainsi que chez trois nouveau-nés recevant le traitement par la caféine au cours de la phase ouverte de l’étude. Trois des nouveau-nés ayant développé une entérocolite nécrosante au cours de l’étude sont décédés. Une étude multicentrique de grande ampleur (n = 2006) évaluant l’évolution à long terme des nouveau-nés prématurés traités par le citrate de caféine (voir rubrique 5.1) n’a montré aucune augmentation de la fréquence d’entérocolite nécrosante dans le groupe de patients sous caféine par rapport au groupe sous placebo. Comme pour tous les prématurés, les nouveau-nés traités par le citrate de caféine devront être surveillés étroitement à la recherche de signes évocateurs d’une entérocolite nécrosante (voir rubrique 4.4).
Des lésions cérébrales, des convulsions et des surdités ont été observées; cependant, elles ont été rapportées plus fréquemment dans le groupe placebo.
La caféine peut entraîner la suppression de la synthèse de l’érythropoïétine et par conséquent la diminution de la concentration d’hémoglobine en cas de traitement prolongé.
Une diminution transitoire de thyroxine (T4) a été rapportée chez des nouveau-nés au début du traitement, cette diminution disparait au cours du traitement d’entretien.
D’après les données disponibles il n’y a pas d’effets indésirables à long terme du traitement néonatal par la caféine sur le développement neurologique, le développement staturo-pondéral ou sur les systèmes cardiovasculaires, gastro-intestinaux ou endocriniens. La caféine ne semble pas aggraver l’hypoxie cérébrale ou toute lésion en résultant, bien qu’il soit impossible d’exclure cette possibilité.
Autres population particulières
Dans une étude d’innocuité post-autorisation portant sur 506 prématurés traités par citrate de caféine, les données relatives à la sécurité ont été recueillies chez 31 grands prématurés présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Les effets indésirables ont semblé être plus fréquents dans ce sous- groupe souffrant de l’insuffisance d’un organe que chez d’autres nourrissons ne souffrant pas d’une telle insuffisance. Des troubles cardiaques (tachycardie, y compris un seul cas d’arythmie) étaient principalement signalés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après l’autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système de notification national – voir Annexe V.
Surdosage
Des données publiées ont montré qu’après un surdosage, les concentrations plasmatiques de caféine étaient comprises entre approximativement 50 mg/l et 350 mg/l.
Symptômes
Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après un surdosage en caféine chez les nouveau- nés prématurés comprenaient : hyperglycémie, hypokaliémie, tremblements fins des extrémités, agitation, hypertonie, opisthotonos, mouvements tonico-cloniques, crises épileptiques, tachypnée, tachycardie, vomissements, irritation gastrique, hémorragie gastro-intestinale, pyrexie, énervement, augmentation de l’urée sanguine et du nombre de globules blancs, mouvements involontaires de la mâchoire et des lèvres. Un cas de surdosage en caféine, ayant entraîné des complications (hémorragie intraventriculaire et séquelles neurologiques à long terme) a été rapporté. Aucun décès associé à un surdosage en caféine n’a été rapporté chez des nouveau-nés prématurés.
Prise en charge
Le traitement du surdosage en caféine est essentiellement un traitement symptomatique et de soutien.
Il convient de surveiller les concentrations plasmatiques de potassium et de glucose et de corriger toute hypokaliémie et hyperglycémie. Il a été démontré que les concentrations plasmatiques de caféine diminuaient après une exsanguino-transfusion. Les convulsions peuvent être traitées par administration intraveineuse d’anticonvulsivants (diazépam ou un barbiturique tel que pentobarbital sodique ou phénobarbital).