Évérolimus

Conduite de l’immunosuppression

Lors des essais cliniques, CERTICAN a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab, ou avec du tacrolimus et des corticoïdes. L’association de CERTICAN avec d’autres médicaments immunosuppresseurs que ceux mentionnés ci-dessus n’a pas été suffisamment étudiée.

CERTICAN n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.

Association avec une induction par thymoglobuline

Des précautions strictes doivent être prises en cas d'utilisation d'une induction par thymoglobuline (globuline de lapin anti-thymocytes) associée à un protocole immunosuppresseur comprenant du CERTICAN, de la ciclosporine et des corticoïdes. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés cardiaques (Etude A2310, voir rubrique 5.1), une augmentation de l'incidence des infections graves, dont des infections à issue fatale, a été observée au cours des trois premiers mois suivant la transplantation dans le sous-groupe de patients ayant reçu une induction par thymoglobuline.

Infections opportunistes graves

Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris CERTICAN, présentent un risque accru de développer des infections opportunistes (infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires), dont la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un degré d’immunosuppression élevé et peuvent être à l’origine de complications graves ou fatales qui doivent être envisagées dans le diagnostic différentiel chez des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des infections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez des patients traités par CERTICAN (voir rubrique 4.8).

Au cours des essais cliniques réalisés avec CERTICAN, un traitement prophylactique antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis Jirovecii (carinii) et du Cytomégalovirus (CMV) était recommandé à la suite de la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d’infections opportunistes.

Insuffisance hépatique

Une surveillance étroite des concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total (C0) et un ajustement de la dose de l’évérolimus sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

En raison de la demi-vie prolongée de l’évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2), un suivi des concentrations thérapeutiques de l’évérolimus doit être effectué après initiation du traitement ou ajustement de la dose et ce jusqu’à obtention de concentrations stables.

Interactions avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale

Une attention particulière doit être portée lorsque CERTICAN est pris en association avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit en raison du risque d’interactions médicamenteuses. Si CERTICAN est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l’ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d’effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir rubrique 4.5).

Interactions avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (PgP)

L’administration concomitante de CERTICAN avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou la pompe d’efflux glycoprotéine P (PgP) (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le ritonavir) peut augmenter les taux sanguins d’évérolimus et n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice ne soit supérieur au risque.

L’administration concomitante de CERTICAN avec de puissants inducteurs du CYP3A4 et/ou de la PgP (par exemple la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne) n’est pas recommandée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque.

Si l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut pas être évitée, il est recommandé que les concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total et l’état clinique du patient soient surveillés pendant leur administration concomitante avec évérolimus et après leur arrêt. Des ajustements posologiques de l’évérolimus peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.5).

Lymphomes et autres tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris CERTICAN, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble être davantage lié à la durée et à l’intensité de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’un médicament donné. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler d’éventuels cancers cutanés. Il doit en outre leur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et d’utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.

Hyperlipidémie

Chez les patients transplantés, l’utilisation de CERTICAN avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par CERTICAN doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu’un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (voir rubrique 4.5). Avant toute instauration d’un traitement immunosuppresseur incluant CERTICAN, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d’un maintien du traitement par CERTICAN doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère. Les patients traités par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l’apparition possible d’une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments (voir rubrique 4.5).

Angio-œdème

CERTICAN a été associé au développement d’angio-œdèmes. Dans la majorité des cas rapportés, les patients recevaient un traitement concomitant par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).

Evérolimus et altération de la fonction rénale induite par les inhibiteurs de la calcineurine

Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques, l’administration de CERTICAN en association avec des doses standard de ciclosporine augmente le risque d’altération de la fonction rénale. La diminution des doses de ciclosporine est requise lors de l’association avec CERTICAN afin de prévenir l’altération de la fonction rénale. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique.

Dans une étude chez des patients transplantés hépatiques, l’utilisation concomitante de CERTICAN et du tacrolimus à dose réduite n’a pas été associée à une dégradation de la fonction rénale comparativement au tacrolimus à dose standard sans CERTICAN associé. Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Des précautions particulières doivent être prises lors de l’association de CERTICAN avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.

Protéinurie

L’administration de CERTICAN en association avec un inhibiteur de la calcineurine chez des patients transplantés a été associée à une augmentation de la protéinurie. Le risque est majoré lorsque les concentrations sanguines de l’évérolimus sont élevées. Chez les patients transplantés rénaux recevant un traitement immunosuppresseur d’entretien comportant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) et présentant une protéinurie légère, des cas d’aggravation de la protéinurie ont été rapportés lorsque l’ICN est remplacé par CERTICAN. Une réversibilité a été observée lors de l’arrêt de CERTICAN et de la réintroduction de l’ICN. La sécurité et l’efficacité de la conversion d’un ICN à CERTICAN n’ont pas été établies chez ces patients. Les patients recevant CERTICAN doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’une protéinurie.

Thrombose du greffon rénal

Un risque accru de thrombose artérielle et veineuse rénale pouvant entraîner la perte du greffon a été rapporté le plus souvent au cours des 30 premiers jours suivant la transplantation.

Complications de cicatrisation

Comme les autres inhibiteurs de mTOR, CERTICAN peut altérer la cicatrisation et augmenter la survenue de complications post-opératoires telles que déhiscence de la plaie, collections liquidiennes et infection de la plaie, pouvant nécessiter un geste chirurgical. Parmi ces complications, le lymphocèle est celle la plus fréquemment rapportée chez les patients transplantés rénaux et a tendance à être plus fréquente chez les patients ayant un indice de masse corporelle élevé. La fréquence des épanchements péricardique et pleural est augmentée chez les patients transplantés cardiaques et la fréquence des hernies incisionnelles est augmentée chez les patients transplantés hépatiques.

Microangiopathie thrombotique/ Purpura thrombopénique thrombotique/Syndrome hémolytique et urémique

L’administration concomitante de CERTICAN et d’un inhibiteur de la calcineurine (ICN) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, de purpura thrombopénique thrombotique ou de syndrome hémolytique et urémique induit par l’ICN.

Vaccinations

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale. La vaccination au cours des traitements immunosuppresseurs, incluant l’évérolimus, peut s’avérer moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Pneumopathie interstitielle/ Pneumopathie non infectieuse

Un diagnostic de pneumopathie interstitielle doit être envisagé chez les patients présentant des symptômes évocateurs de pneumonie infectieuse mais non répondeurs au traitement antibiotique et chez lesquels les causes d’origine infectieuse, néoplasique et autres causes non médicamenteuses ont pu être écartées sur la base d’investigations appropriées. Des cas de pneumopathie interstitielle, généralement d’évolution favorable après l’arrêt du traitement, avec ou sans administration de glucocorticoïdes, ont été rapportés avec CERTICAN. Cependant, des cas à issue fatale ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).

Diabète de novo

CERTICAN augmente le risque de développement d’un diabète après une transplantation. La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patients traités par CERTICAN.

Infertilité masculine

Des cas d’azoospermie et d’oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l’évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, l’infertilité masculine doit être prise en compte comme un risque potentiel lors d’un traitement au long cours par CERTICAN.

Risque d’intolérance aux excipients

CERTICAN sous forme de comprimé dispersible contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l’absorption puis l’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l’évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le Tableau 2 ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d’augmenter les concentrations d’évérolimus

Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.

Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d’évérolimus

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines de l’évérolimus en augmentant le métabolisme de l’évérolimus ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.

Tableau 2 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus

Substances actives par interaction

Interaction – Modifications de AUC/Cmax de l’évérolimus Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées)

Recommandations pour l’administration concomitante

Inhibiteurs puissants DE CYP3A4/PgP Kétoconazole AUC ↑15,3 fois (intervalle 11,2-22,5) Cmax ↑4,1 fois (intervalle 2,6-7,0) L’administration concomitante d’Afinitor avec des inhibiteurs puissants n’est pas recommandée.

Itraconazole, posaconazole, voriconazole Non étudiée, une augmentation importante des concentrations de l’évérolimus est attendue.

Télithromycine, clarithromycine Néfazodone Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Inhibiteurs modérés DE CYP3A4/PgP Erythromycine AUC ↑4,4 fois (intervalle 2,0-12,6) Cmax ↑2.0 fois (intervalle 0,9-3,5) Utilisation avec précaution quand l’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée. Si l’administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est requise, une réduction de dose à 5 mg par jour ou 2,5 mg par jour peut être envisagée. Toutefois, il n’y a pas de données cliniques suffisantes sur l’ajustement de dose. En raison de la variabilité entre les sujets, les ajustements de dose recommandés ne peuvent être optimaux pour tous les individus, une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.4). Si l’inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d’élimination d’au moins 2 à 3 jours (temps moyen d’élimination des inhibiteurs modérés les plus utilisés) avant de reprendre la dose d’Afinitor utilisée avant l’instauration de l’administration concomitante.

Imatinib ASC ↑ 3,7-fois Cmax ↑ 2,2-fois Vérapamil AUC ↑3,5 fois (intervalle 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 fois (intervalle 1,3-3,8) Ciclosporine orale AUC ↑2,7-fois (intervalle 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 fois (intervalle 1,3-2,6) Cannabidiol (inhibiteur de la PgP) ASC ↑2,5 fois Cmax ↑2,5 fois Fluconazole Non étudiée. Exposition accrue attendue. Diltiazem Dronédarone Non étudiée. Exposition accrue attendue.

Amprenavir, fosamprenavir Non étudiée. Exposition accrue attendue.

Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur les CYP3A4/PgP Non étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets) L’association doit être évitée.

Inducteurs puissants et modérés DE CYP3A4/PgP Rifampicine AUC ↓63 % (intervalle 0-80 %) Cmax ↓58 % (intervalle 10-70 %)

Eviter l’utilisation concomitante avec les inducteurs puissants du CYP3A4. Si une administration concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4 est requise, une augmentation de la dose d’Afinitor de 10 mg par jour jusqu’à 20 mg par jour en utilisant une augmentation par pallier de 5 mg ou moins est appliquée le 4iéme jour et 8ième jour après l’initiation du traitement par l’inducteur. Cette dose d’Afinitor est établie pour ajuster l’AUC à l’intervalle de valeurs observées sans inducteur. Toutefois il n’existe aucune donnée clinique disponible avec cet ajustement de dose.

Lorsque le traitement par l’inducteur puissant est arrêté, envisager une période d’élimination d’au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l’induction enzymatique), avant de reprendre la dose d’Afinitor utilisée avant l’instauration de l’administration concomitante.

Dexaméthasone Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.

Carbamazépine, phénobarbital, phénytoine Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.

Efavirenz, nevirapine Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.

Millepertuis ( Hypericum Perforatum) Non étudiée. Diminution importante de l’exposition attendue.

Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par Afinitor.

Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l’évérolimus

En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentrations systémiques obtenues avec des doses par voie orale de 10 mg, l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable. Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l’AUC (0-inf) du midazolam. Cet effet est susceptible d’être dû à l’inhibition du CYP3A4 intestinal par l’évérolimus. L’évérolimus peut donc modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale.

Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide à libération prolongée a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47. Un effet cliniquement significatif sur l’efficacité de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées n’a pas pu être établi.

L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a augmenté la Cmin et la C2h de l'exémestane de 45 % et 64 % respectivement. En revanche, les taux correspondants d'oestradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) n'ont pas été différents entre les deux groupes de traitement. Aucune augmentation des effets indésirables liés à l'exémestane n'a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs recevant l'association. L'augmentation des taux d'exémestane ne devrait pas avoir d'impact sur l'efficacité ou la tolérance.

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (voir rubrique 4.4).

Vaccinations

La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d’un traitement par Afinitor peut-elle être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Afinitor (voir rubrique 4.4). Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a.

Radiothérapie

Des cas de potentialisation des toxicités radio-induites ont été rapportés chez des patients recevant l’évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les cas rapportés de surdosage chez l’homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu’à 70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage.