Fentanyl

En raison des risques, associés à l’exposition accidentelle, au mésusage et à l’abus, pouvant avoir une issue fatale, les patients et leurs aidants doivent être informés qu’ils doivent conserver FENTANYL SANDOZ dans un endroit sûr et sécurisé, inaccessible à d’autres personnes, en particulier aux enfants.

En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitements morphiniques comme FENTANYL SANDOZ, les patients et le personnel soignant doivent être informés de l’importance de la prise correcte de FENTANYL SANDOZ et informés des mesures à prendre en présence de symptômes de surdosage.

Avant l’instauration de FENTANYL SANDOZ, le traitement morphinique à longue durée d’action utilisé pour contrôler la douleur chronique doit avoir été stabilisé.

Tolérance et troubles liés à l’usage d’opioïdes (abus et dépendance)

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d’apparaître lors de l’administration répétée de morphiniques tels que le fentanyl.

L’utilisation répétée de FENTANYL SANDOZ peut mener à des troubles liés à l’usage d’opioïdes (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnel de FENTANYL SANDOZ peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de développement d’un TUO est majoré chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles liés à l’usage de substances addictogènes (y compris de troubles liés à la consommation d’alcool), chez les fumeurs ou chez les patients ayant des antécédents personnels d’autres troubles mentaux (par exemple dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Avant l’instauration du traitement par FENTANYL SANDOZ et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus en accord avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes de TUO. En cas d’apparition de ces signes, les patients doivent être invités à contacter leur médecin.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de comportement addictif (par exemple demandes trop précoces de renouvellement d’ordonnance). Cela inclut le passage en revue des médicaments psychotropes (tels que les benzodiazépines) et opioïdes concomitants. Chez les patients présentant des signes et symptômes de TUO, la consultation d’un addictologue doit être envisagée.

Dépression respiratoire

Comme tous les morphiniques, FENTANYL SANDOZ est associé à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive ou d’une autre pathologie (par ex. : myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, en raison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraîner un arrêt respiratoire.

Augmentation de la pression intracrânienne

FENTANYL SANDOZ ne doit être administré qu’avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l’hypercapnie, comme les patients présentant des signes d’hypertension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou des tumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l’évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu’en cas d’absolue nécessité.

Hyperalgésie

Comme avec les autres morphiniques, en cas de contrôle insuffisant de la douleur en réponse à une augmentation de dose en fentanyl, la possibilité d'une hyperalgésie induite par les morphiniques est à envisager. Une diminution de la dose en fentanyl, une suspension du traitement ou une réévaluation du traitement est recommandée.

Pathologie cardiaque

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante.

Patients âgés, cachectiques ou affaiblis

Les données obtenues à la suite de l’administration intraveineuse de fentanyl suggèrent la possibilité d’une réduction de sa clairance et d’une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraient être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l’objet d’une surveillance attentive en cas d’apparition de signes de toxicité du fentanyl, entraînant si nécessaire une réduction de la dose.

Insuffisance rénale ou hépatique

FENTANYL SANDOZ doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phase de titration. L’utilisation de FENTANYL SANDOZ chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets morphiniques.

Hypovolémie et hypotension

Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patients hypovolémiques ou hypotendus.

Utilisation chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite

FENTANYL SANDOZ n’a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d’augmentation de l’exposition systémique au médicament peut exister chez ces patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.

Arrêt de FENTANYL SANDOZ

La suspension du traitement par FENTANYL SANDOZ ne devrait pas entraîner d’effet notable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent : anxiété, tremblements, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes majore le risque d’ACS de façon dose-dépendante. Chez les patients souffrant d’ACS, une réduction de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Syndrome sérotoninergique

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque FENTANYL SANDOZ est administré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations de l'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêter le traitement par FENTANYL SANDOZ.

Risques en cas d’administration concomitante de benzodiazépines ou de médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de FENTANYL SANDOZ et de sédatifs, tels que des benzodiazépines ou des médicaments apparentés, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte tenu de ces risques, l’utilisation concomitante ne doit être envisagée que lorsque les autres options de traitement ne sont pas possibles. Toutefois, si votre médecin vous prescrit FENTANYL SANDOZ avec des sédatifs, il devra limiter la dose et la durée du traitement concomitant.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe et symptôme éventuel de dépression respiratoire et de sédation. Il est fortement recommandé d'informer les patients et le personnel soignant de la nécessité d’être attentifs aux signes et symptômes décrits ci-dessus (voir rubrique 4.5).

FENTANYL SANDOZ contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé sublingual, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'oxybate de sodium et du fentanyl est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le traitement par l'oxybate de sodium doit être interrompu avant le début du traitement par FENTANYL SANDOZ.

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibent l’activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par ex. : érythromycine), les antifongiques imidazolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et certains inhibiteurs de la protéase (par ex. : ritonavir) sont susceptibles d’augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets des morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4.

L’efficacité du fentanyl peut être diminuée en cas d’administration concomitante avec des médicaments qui induisent l’activité du CYP3A4 tels que les antimycobactériens (par exemple rifampicine, rifabutine), les antiépileptiques (par exemple carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital), les produits à base de plantes (par exemple millepertuis, Hypericum perforatum). Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de façon temps-dépendante et le délai pour atteindre l’effet maximal peut être d’au moins deux semaines après l’introduction du médicament. A l’inverse, après l’arrêt du traitement, le temps nécessaire pour la diminution de l’induction du CYP3A4 peut être d’au moins deux semaines. Les patients recevant du fentanyl chez lesquels le traitement par des inducteurs du CYP3A4 est arrêté ou chez lesquels la dose de ces médicaments est diminuée peuvent présenter un risque d’efficacité ou de toxicité accrue du fentanyl. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.

L’administration concomitante d’autres dépresseurs du SNC tels que : autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques généraux, gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline), myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (par ex. benzodiazépines), hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC, augmenter le risque de sédation, de dépression respiratoire, d’hypotension, de coma et de décès en raison de l'effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

L’alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques. L’administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool et de FENTANYL SANDOZ n’est donc pas recommandée.

L’utilisation de FENTANYL SANDOZ n’est pas recommandée chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine- oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisible des analgésiques morphiniques par les IMAO.

L’utilisation concomitante d’agonistes-antagonistes partiels morphiniques (par ex : buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. En effet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible ; ils antagonisent donc partiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner des symptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.

Médicaments sérotoninergiques

L'administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergique, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Symptômes et signes

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que son action pharmacologique. L’effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire qui peut entraîner un arrêt respiratoire. Un coma peut également être observé. Des cas de respiration de Cheynes-Stokes ont été observés en cas de surdosage en fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. Une leucoencéphalopathie toxique a également été observée lors d’un surdosage en fentanyl.

Mesures à prendre

Les mesures à prendre immédiatement en présence d’un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement le comprimé sublingual de FENTANYL SANDOZ de la bouche du patient s’il s’y trouve encore, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient, déterminer son niveau de conscience. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et maintenue.

Une canule oropharyngée ou un tube endotrachéal doit être inséré et administré et la ventilation mécanique initiée si nécessaire. Une température corporelle adéquate doit être maintenue et un apport liquidien par voie parentérale doit être instauré.

Pour le traitement du surdosage accidentel chez une personne qui n’a jamais reçu de traitement morphinique, administrer de la naloxone ou d’autres antagonistes morphiniques en se référant aux indications cliniques et aux Résumés des Caractéristiques des produits en question. En cas de dépression respiratoire prolongée, il peut être nécessaire de répéter l’administration de l’antagoniste morphinique.

La naloxone et les autres antagonistes morphiniques doivent être utilisés avec prudence dans le traitement du surdosage chez les patients sous morphiniques en raison du risque de déclenchement d’un syndrome de sevrage aigu.

Une hypotension sévère ou persistante, si elle a lieu, doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.

Le fentanyl et d’autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale, l’instauration d’une ventilation assistée et l’administration d’un antagoniste morphinique ainsi que, d’un myorelaxant, peuvent être nécessaires.

En raison des risques associés à l’exposition accidentelle, au mésusage et à l’abus, pouvant avoir une issue fatale, les patients et leurs aidants doivent être informés qu’ils doivent conserver FENTANYL ARROW dans un endroit sûr et sécurisé, inaccessible à d’autres personnes.

Utilisation accidentelle chez les enfants

Il est impératif d'informer les patients et les soignants que les comprimés buccogingivaux de fentanyl contiennent une substance active à une dose qui peut être mortelle, en particulier pour un enfant. Ils doivent donc tenir tous les comprimés hors de la vue et de la portée des enfants.

Surveillance

Afin de réduire au minimum les risques d'effets indésirables liés aux morphiniques et de déterminer la dose efficace, il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durant la phase de titration.

Traitement de fond morphinique

Il est important de s’assurer que le traitement de fond morphinique utilisé pour traiter la douleur chronique du patient a été stabilisé avant d’amorcer un traitement par comprimés buccogingivaux de fentanyl et que le patient continue le traitement de fond morphinique tout en prenant les comprimés buccogingivaux. Le produit ne doit pas être administré à des patients qui n’ont pas de traitement de fond morphinique en raison du risque accru de dépression respiratoire et de décès.

Dépression respiratoire

Comme avec tous les opioïdes, l’utilisation de fentanyl est associée à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. L’utilisation chez un patient sélectionné de façon non adaptée (par exemple, chez les patients sans traitement de fond morphinique) et/ou un dosage non adapté du médicament ont entraîné une issue fatale aussi bien avec des comprimés buccogingivaux de fentanyl qu’avec d’autres spécialités à base de fentanyl.

Les comprimés buccogingivaux de fentanyl doivent être utilisés uniquement selon les conditions décrites dans la rubrique 4.1.

Pathologie pulmonaire chronique obstructive

La prudence est de rigueur lors de la titration des comprimés buccogingivaux de fentanyl chez des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non sévère ou toute autre pathologie les prédisposant à une dépression respiratoire car même administrés aux doses thérapeutiques normales, les comprimés buccogingivaux de fentanyl peuvent aggraver les troubles respiratoires jusqu'à provoquer une insuffisance respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente le risque d’ACS de façon dose-dépendante. Chez les patients présentant une ACS, une réduction de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Alcool

L’utilisation concomitante d’alcool et de fentanyl peut entraîner une augmentation des effets dépresseurs pouvant être fatale (voir rubrique 4.5).

Risques en cas d’administration concomitante de benzodiazépines ou de médicaments apparentés

L’utilisation concomitante d’opioïdes, dont FENTANYL ARROW, et de benzodiazépines ou de médicaments apparentés peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte tenu de ces risques, la prescription concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines ou de médicaments apparentés ne doit se faire que chez les patients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques adéquates.

Si la décision est prise de prescrire du fentanyl conjointement à des benzodiazépines ou des médicaments apparentés, il conviendra de choisir la plus faible dose efficace et la durée minimale d’utilisation concomitante. Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe et symptôme éventuel de dépression respiratoire et de sédation (voir rubrique 4.5).

Augmentation de la pression intracrânienne, troubles de la conscience

Les comprimés buccogingivaux de fentanyl ne doivent être administrés qu’avec une extrême prudence chez les patients qui pourraient être particulièrement sensibles aux effets cérébraux de l'hypercapnie, par exemple chez les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdes pouvant masquer l'évolution clinique en cas de traumatisme crânien, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas de nécessité clinique.

Bradyarythmie

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante.

Insuffisance rénale ou hépatique

En outre, les comprimés buccogingivaux de fentanyl doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L’influence d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été étudiée. Cependant, lors de l'administration intraveineuse, la clairance du fentanyl est modifiée par l'insuffisance hépatique ou rénale en raison d'une altération de la clairance métabolique et de la liaison aux protéines plasmatiques. Après administration de comprimés buccogingivaux de fentanyl, l'insuffisance hépatique ou rénale peut d’une part augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé par voie buccale et d’autre part diminuer sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner des effets morphiniques accrus et prolongés. Une prudence particulière est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.

Le traitement par fentanyl doit être envisagé avec prudence en cas d'hypovolémie ou d'hypotension.

Syndrome sérotoninergique

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque des comprimés buccogingivaux de fentanyl sont administrés en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêter le traitement par comprimés buccogingivaux de fentanyl.

Tolérance et troubles liés à l’usage d’opioïdes (abus et dépendance)

Une accoutumance, une dépendance physique et une dépendance psychologique sont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée de morphiniques. Le risque d’une utilisation abusive peut apparaître avec fentanyl de la même manière qu’avec d’autres morphiniques, et tous les patients traités par morphiniques doivent faire l’objet d’une surveillance dans le but de mettre en évidence tout signe d’utilisation abusive et d’addiction. Les patients ayant un risque accru d’utilisation abusive des morphiniques peuvent malgré tout être traités par morphiniques, mais l’apparition de tout signe de mésusage, d’utilisation abusive ou d’addiction doit être étroitement surveillé.

L’utilisation répétée de FENTANYL ARROW peut induire un trouble lié à l’usage d’opioïdes (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnel de FENTANYL ARROW peut entraîner un surdosage et/ou un décès du patient. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles de la santé mentale (par exemple, dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Avant l’instauration du traitement par FENTANYL ARROW et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus en accord avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes de TUO. En cas d’apparition de ces signes, les patients doivent être invités à contacter leur médecin.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de comportements de recherche compulsive du produit (demande de renouvellement trop précoce, par exemple). Dans ce cadre, les opioïdes et médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines) utilisés en concomitance devront être passés en revue. Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation auprès d’un addictologue devra être envisagée.

Effets endocriniens

Les morphiniques peuvent avoir une action pharmacologique sur l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien ou sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du cortisol plasmatique et de la testostérone peuvent être observés. Des signes et des symptômes cliniques peuvent apparaître suite à ces modifications hormonales.

Hyperalgésie

Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de la douleur en réponse à une dose plus élevée de fentanyl, la possibilité d’hyperalgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Une réduction de la dose de fentanyl, l’arrêt du traitement par le fentanyl ou une réévaluation du traitement peuvent être indiqués.

Anaphylaxie et hypersensibilité

Des cas d’anaphylaxie et d’hypersensibilité ont été rapportés avec l’utilisation de médicaments à base de fentanyl administrés par voie buccale transmuqueuse (voir rubrique 4.8).

Excipient

Ce médicament contient 67,1 mg de sorbitol par comprimé buccogingival.

Agents ayant un effet sur l’activité du CYP3A4

Le fentanyl est principalement métabolisé par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Par conséquent, des interactions potentielles peuvent survenir en cas d’administration concomitante de FENTANYL ARROW et d’agents ayant un effet sur l’activité du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’efficacité des comprimés buccogingivaux de fentanyl peut être réduite en cas d’administration concomitante d’agents ayant un effet inducteur sur l’activité du CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de comprimés buccogingivaux de fentanyl et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, troléandomycine, clarithromycine, et nelfinavir) ou modérés (par exemple, amprénavir, aprépitant, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, jus de pamplemousse, et vérapamil) est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables graves, y compris une dépression respiratoire. Les patients recevant des comprimés buccogingivaux de fentanyl en même temps que des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant une période de temps prolongée. L’augmentation posologique doit être réalisée avec prudence.

Agents pouvant augmenter les effets dépresseurs sur le SNC

L'administration concomitante de fentanyl et d'autres dépresseurs du SNC (autres morphiniques, sédatifs ou hypnotiques [dont les benzodiazépines], anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants, antihistaminiques sédatifs, alcool et gabapentinoïdes [gabapentine et prégabaline]) peut potentialiser les effets dépresseurs de chaque produit, ce qui peut conduire à une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet dépresseur additif exercé sur le SNC. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Antalgiques morphiniques agonistes/antagonistes partiels

L’utilisation concomitante d’antalgiques morphiniques agonistes/antagonistes partiels (exemples : buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques avec une activité intrinsèque relativement faible et donc antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.

Agents sérotoninergiques

L'administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergique, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Sachant qu’une potentialisation sévère et imprévisible a été rapportée lors de l’administration concomitante d’IMAO et d’analgésiques morphiniques, les comprimés buccogingivaux de fentanyl ne sont pas recommandés chez les patients ayant reçu des IMAO dans les 14 jours précédant la prise.

Oxybate de sodium

L’administration concomitante de fentanyl avec des médicaments contenant de l’oxybate de sodium est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le traitement par l’oxybate de sodium doit être arrêté avant de débuter le traitement avec FENTANYL ARROW.

Symptômes

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autres morphiniques, et résultent de son action pharmacologique. Les effets indésirables les plus graves sont l’altération des facultés mentales, la perte de conscience, le coma, l’hypotension, la dépression respiratoire, la détresse respiratoire et l’insuffisance respiratoire pouvant entraîner la mort.

Des cas de respiration de Cheyne-Stokes ont été observés en cas de surdosage en fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.

Une leucoencéphalopathie toxique a également été observée lors d’un surdosage en fentanyl.

Prise en charge

Les mesures à prendre immédiatement en cas de surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement le comprimé buccogingival de la bouche du patient s’il s'y trouve encore, s’assurer de la perméabilité des voies respiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire et instaurer si nécessaire une ventilation assistée (assistance respiratoire).

Surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne n’ayant jamais reçu de traitement morphinique

Le traitement du surdosage chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique (ingestion accidentelle), nécessite de mettre en place une voie d'abord veineuse et administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des morphiniques, selon l'état clinique. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste morphinique (ex. la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration de l'antidote. Pour plus de détails sur le mode d'emploi de l'antagoniste morphinique utilisé, se référer au résumé des caractéristiques du produit en question.

Surdosage chez les patients recevant un traitement d’entretien morphinique

Chez les patients recevant un traitement morphinique bien toléré, mettre en place une voie d'abord veineuse. Dans certains cas, l'utilisation judicieuse de naloxone ou d'autres antagonistes des morphiniques peut être justifiée, mais elle est associée à un risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.

Bien qu'il n'ait jamais été décrit de rigidité musculaire associée à la dépression respiratoire après administration de comprimés buccogingivaux de de fentanyl, un tel phénomène est possible avec le fentanyl ou d'autres morphiniques. Si une telle rigidité musculaire apparaît, il faudra instaurer une ventilation assistée, administrer un antagoniste des morphiniques et, en dernier recours, un curarisant.

En raison des risques, associés à l’exposition accidentelle, au mésusage et à l’abus, pouvant avoir une issue fatale les patients et leurs aidants doivent être informés qu’ils doivent conserver PecFent dans un endroit sûr et sécurisé, inaccessible à d’autres personnes.

Il est impératif d’informer les patients et leurs aidants que PecFent contient une substance active en quantité susceptible d’être fatale pour un enfant.

Afin de réduire au minimum les risques d’effets indésirables associés aux opioïdes et de déterminer la dose efficace, il est impératif que les patients soient surveillés étroitement par des professionnels de santé durant la phase de titration.

Il est important que le traitement de fond de la douleur chronique du patient par un opioïde à action prolongée soit stabilisé avant d’instaurer le traitement par PecFent.

Hyperalgésie Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de la douleur en réponse à une dose plus élevée de fentanyl, la possibilité d’hyperalgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Une réduction de la dose de fentanyl, l’arrêt du traitement par le fentanyl ou une réévaluation du traitement peuvent être indiqués.

Dépression respiratoire Il existe un risque de dépression respiratoire cliniquement significative associé à l’utilisation du fentanyl. Les patients douloureux sous traitement opioïde chronique développent une tolérance à la dépression respiratoire, ce qui réduit le risque de survenue de cet effet chez ces patients. L’utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central peut accroître le risque de dépression respiratoire (voir rubrique 4.5).

Pathologie pulmonaire chronique Chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive, le fentanyl peut entraîner des effets indésirables plus graves. Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer la commande respiratoire et accroître la résistance des voies aériennes.

Augmentation de la pression intracrânienne PecFent ne doit être administré qu’avec une extrême prudence chez les patients qui pourraient être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de l’hypercapnie, notamment ceux présentant des signes d’hypertension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdes peuvent masquer l’évolution clinique des patients présentant un traumatisme crânien et ne doivent être utilisés qu’en cas de nécessité clinique.

Pathologie cardiaque Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. PecFent doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante.

Insuffisance rénale ou hépatique PecFent doit également être administré avec prudence aux patients insuffisants hépatiques ou rénaux.

L’influence de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du médicament n’a pas été étudiée ; cependant, lorsque le fentanyl est administré par voie intraveineuse, sa clairance est modifiée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale en raison d’une altération de la clairance métabolique et de la liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, des précautions particulières s’imposent pendant la phase de titration chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère.

Hypovolémie et hypotension Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une hypovolémie et une hypotension.

Tolérance et troubles liés à l’utilisation d’opioïdes (abus et dépendance) Une accoutumance (tolérance) et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent apparaître lors de l’administration répétée d’opioïdes comme le fentanyl.

L’utilisation répétée de PecFent peut conduire à un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnel de PecFent peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de développement d’un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles liés à l’utilisation de substances addictogènes (y compris de troubles liés à la consommation d’alcool), en cas de tabagisme actif ou chez les patients ayant des antécédents personnels d’autres troubles de la santé mentale (par exemple dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité).

Avant l’instauration du traitement par PecFent et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus en accord avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes de TUO. En cas d’apparition de ces signes, les patients doivent être invités à contacter leur médecin.

Les patients devront être surveillés afin de détecter tout signe de recherche compulsive du produit (par exemple demande de renouvellement trop précoce de la prescription). Dans ce cadre, les médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines) et opioïdes utilisés en concomitance devront être passés en revue. Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation auprès d’un addictologue devra être envisagée.

Les athlètes doivent être informés que le traitement par le fentanyl peut induire des résultats positifs lors des contrôles antidopage.

Syndrome sérotoninergique Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque PecFent est administré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées (voir rubrique 4.5).

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations de l'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêter le traitement par PecFent.

Voie d’administration PecFent est destiné à être administré uniquement par voie nasale, à l’exclusion de toute autre voie.

En raison des propriétés physico-chimiques des excipients inclus dans la formulation, l’injection intraveineuse ou intra-artérielle doit notamment être évitée.

État de la muqueuse nasale Si le patient présente des épisodes récurrents d’épistaxis ou de gêne au niveau du nez lors de l’administration de PecFent, il convient d’envisager un autre mode d’administration pour le traitement des accès douloureux paroxystiques.

Troubles respiratoires liés au sommeil Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil incluant une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente de façon dose-dépendante le risque d’ACS. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Utilisation concomitante avec des sédatifs L’utilisation concomitante de PecFent et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès.

En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques. S’il est décidé de prescrire PecFent avec des médicaments sédatifs, la dose minimale efficace doit être utilisée et la durée de traitement doit être la plus courte possible.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin que des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation puissent être détectés.

À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs aidants afin qu’ils prennent conscience de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Excipients de PecFent PecFent contient du parahydroxybenzoate de propyle (E216). Peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées) et, exceptionnellement, des bronchospasmes (si le médicament n’est pas administré correctement).

L’utilisation concomitante de fentanyl avec des médicaments contenant de l’oxybate de sodium est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le traitement par l’oxybate de sodium doit être arrêté avant de débuter le traitement avec PecFent.

Chez l’homme, le fentanyl est métabolisé principalement par le système isoenzymatique 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) ; des interactions potentielles peuvent donc survenir en cas d’administration concomitante de PecFent avec des médicaments ayant un effet sur l’activité du CYP3A4. L’administration concomitante de médicaments ayant un effet inducteur sur l’activité du CYP3A4 peut réduire l’efficacité de PecFent. L’administration concomitante de PecFent et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple ritonavir, kétoconazole, itraconazole, troléandomycine, clarithromycine et nelfinavir) ou d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 (amprénavir, aprépitant, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, jus de pamplemousse et vérapamil, par exemple) est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du fentanyl, ce qui pourrait induire des effets indésirables graves, y compris une dépression respiratoire potentiellement fatale. Les patients recevant PecFent en même temps que des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant une période prolongée.

L’augmentation posologique doit être réalisée avec prudence.

Dépresseurs du SNC L’administration concomitante d’autres dépresseurs du système nerveux central (autres opioïdes, antitussifs ou traitements de substitution, antihistaminiques H1, barbituriques, anxiolytiques (par ex. benzodiazépines), neuroleptiques, clonidine, sédatifs ou hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants, gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline), antihistaminiques sédatifs et alcool) peut augmenter les effets dépresseurs du SNC, augmenter le risque de sédation, de dépression respiratoire, d’hypotension, de coma et de décès en raison de l’effet dépresseur additif sur le SNC. La dose minimale efficace du médicament sédatif doit être utilisée et la durée d’utilisation concomitante doit être limitée (voir rubrique 4.4).

Médicaments sérotoninergiques L’administration concomitante de fentanyl et d’un médicament sérotoninergique, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

L’utilisation de PecFent n’est pas recommandée chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant la prise de PecFent, une potentialisation sévère et imprévisible ayant été décrite lors de l’administration concomitante d’IMAO et d’antalgiques opioïdes.

L’utilisation concomitante d’antalgiques agonistes/antagonistes opioïdes partiels (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine, par exemple) n’est pas recommandée. Ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible et, par conséquent, ils antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.

L’utilisation concomitante d’oxymétazoline administrée par voie nasale s’est avérée réduire l’absorption de PecFent (voir rubrique 5.2). L’utilisation concomitante de décongestionnants vasoconstricteurs nasaux pendant la phase de titration n’est donc pas recommandée car elle peut conduire le patient à déterminer une dose plus forte que nécessaire. Le traitement d’entretien par PecFent peut également être moins efficace chez les patients présentant une rhinite lorsqu’il est administré en même temps qu’un décongestionnant vasoconstricteur. Dans ce cas, il est recommandé de conseiller aux patients d’interrompre le traitement avec le décongestionnant nasal.

L’utilisation concomitante de PecFent et d’autres médicaments (autres que l’oxymétazoline) administrés par voie nasale n’a pas été évaluée dans le cadre d’essais cliniques. Il convient d’éviter les autres traitements administrés par voie nasale dans les 15 minutes suivant l’administration de PecFent.

Symptômes et signes Les symptômes attendus d’un surdosage de fentanyl par voie nasale devraient être de même nature que ceux du fentanyl par voie intraveineuse et des autres opioïdes. Ils résultent de son action pharmacologique, les effets majeurs les plus graves étant l’altération de l’état de conscience, la perte de connaissance, le coma, l’arrêt cardiorespiratoire, la dépression respiratoire, la détresse respiratoire et l’insuffisance respiratoire, pouvant entraînerle décès.

Des cas de respiration de Cheyne-Stokes ont été observés lors d’un surdosage en fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.

Une leucoencéphalopathie toxique a également été observée lors d’un surdosage en fentanyl.

Mesures à prendre La conduite à tenir devant un surdosage par opioïdes consiste à prendre immédiatement les mesures suivantes : maintien de la perméabilité des voies aériennes, stimulation physique et verbale du patient, évaluation du niveau de conscience ainsi que du statut ventilatoire et circulatoire et, si nécessaire, mise en œuvre d’une ventilation assistée (assistance respiratoire).

Pour le traitement du surdosage (ingestion accidentelle) chez un sujet n’ayant jamais reçu d’opioïdes, une voie d’abord veineuse peut être mise en place et de la naloxone ou d’autres antagonistes spécifiques des opioïdes doivent être administrés selon la situation clinique. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l’antagoniste opioïde (p. ex. la demi-vie de la naloxone varie entre 30 et 81 minutes) et une administration répétée peut s’avérer nécessaire. Se reporter au résumé des caractéristiques du produit de l’antagoniste opioïde concernépour obtenir des informations détaillées sur son utilisation dans ce cadre.

Pour le traitement du surdosage chez des patients recevant un traitement opioïde de fond, une voie d’abord veineuse peut être mise en place. L’utilisation judicieuse de naloxone ou d’un autre antagoniste morphinique peut être justifiée dans certaines situations, mais on tiendra compte du risque de survenue d’un syndrome de sevrage aigu.

Il convient de noter que bien qu’une augmentation statistiquement significative de la Cmax ait été observée après administration d’une seconde dose de PecFent une ou deux heures après la dose initiale, l’ampleur de cette augmentation n’apparaît pas suffisante pour qu’une accumulation ou une surexposition cliniquement préoccupante puisse survenir, ce qui constitue une marge de sécurité assez importante pour l’intervalle de quatre heures recommandé entre les doses.

En cas d’hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et traitée par une administration parentérale appropriée de liquides.

Le fentanyl et d’autres opioïdes ont été associés à une rigidité musculaire interférant avec la respiration. Dans cette situation, une intubation endotrachéale, l’instauration d’une ventilation assistée ou contrôlée et l’administration d’un antagoniste des opioïdes ainsi que d’un myorelaxant, peuvent être nécessaires.